不得不感叹
Nobel Chemistry Prize 2001
for his work on chirally catalysed oxidation reactions
Nobel Chemistry Prize 2022
for the development of click chemistry & bioorthogonal chemistry
Karl Barry Sharpless
前言
继Friedrich Sanger之后，Barry Sharpless成为了第二位获得两次诺贝尔化学奖的科学家，放眼至所有方向，此前获得两次诺贝尔科学奖的也只有包括居里夫人、John Bardeen和Friedrich Sanger在内的三人。此外，Sharpless两次获奖均在本世纪，且仅相隔21年，不得不说是一项殊荣。
2001年，Barry Sharpless因其开发的两个不对称反应方法学——Sharpless不对称环氧化与双羟基化反应，与William Knowles、野依良治共同获得了当年的诺贝尔化学奖，且独占其中的一半[1]。在上述两个反应中，可通过改变催化剂的立体结构，高效获得所需特定构型的环氧/二醇产物，因而可用于各种天然产物和药物的合成工作中。而当年诺贝尔奖的主题——Chirality/手性，也是对这三位获奖者工作的一个精辟总结。
对于绝大多数人而言，诺贝尔奖更接近于一种终身成就和总结，获奖工作除极少数之外都是在十数年前便已得到公认，甚至有一些做出过巨大贡献的科学家终其一生都未能获得；更不用说，获得过两次诺贝尔奖的科学家是字面意义上的屈指可数，甚至比能在元素周期表上千古留名的还要少见。
Sharpless完全可以在自己60岁获奖后退休安享晚年，但因为获奖后不久的一项独特的工作——叠氮与炔烃的1,3-偶极环加成反应，他从中窥见了无限的可能。因而，他不仅并未就此告别学术舞台，反倒日益奋进，在全球各地的合作课题组均有Sharpless活跃的身影。
最终，在21年之后，他再次得到了诺贝尔奖的垂青[2]。
Part I – Ring
众所周知，成环是碳元素的化学——有机化学中一个独特而重要的领域。
相对于其他元素而言，6号元素碳具有合适的原子半径与电子结构，其化学键的丰富性使得含有碳的化合物——有机物的种类仅以周期表一席之地，便占据了人类已知的绝大多数。同时，碳元素以并不算高的地球元素丰度构建出如今生机勃勃的生物圈，也是生命体的重要组成部分。
在有机物中，一大类代表性化合物是由碳原子和/或杂原子构成的环状化合物。事实上，蛋白质的组成——21种氨基酸中，就包括了5种环状化合物；以及在遗传因子的载体——DNA中，脱氧核糖与全部的ATGC碱基中均含有一个或多个环系。
在各种大小的环状结构中，五元环与六元环是最为常见和稳定的两种环系，在千百万年来的化学进化中，生物体内也积累了海量的环状生物活性分子；与此同时，生物体中大量的非碳原子/杂原子也常常参与环系的形成。因而，对于现今的生物化学和医药领域，研究杂环化合物的合成与反应便显得十分重要且富有挑战性。
而本次的获奖工作中，基于叠氮化合物和炔烃的1,3-偶极环加成反应/Huisgen反应[3]及其改进是点击化学领域的基础与核心，其产物正是一个五元杂环——三唑衍生物。
Part II – Copper!
事实上，Huisgen早在1961年就报道了这一反应[4]，但一开始，该反应并未受到太多重视。其原因多种多样，包括叠氮化合物的毒性与爆炸性、激烈的加热反应条件、反应的混合产物……
直到2002年，Meldal与Sharpless分别独立地发现了Cu(I)催化的Huisgen反应[5] [6]，室温下反应物于水性溶液中反应，即可高效获得高纯度产物，且具有极高的区域选择性，可生成所需特定结构的单一产物。
以上论文也是奖金评选与分配的重要依据。
以及，这可能是JOC的最高光时刻之一。
在避免了被Angewandte Chemie拒稿的命运后(引用自Plato的回答)，Sharpless敏锐地意识到这一方法学的普适性，并开始拓展各种底物与探索反应条件。在充分探索总结后，Sharpless称之为CuAAC反应，也即铜(Cu)催化的叠氮(A)-炔烃(A)1,3-偶极环加成反应(C)。
该反应的效率之高，准确性之强，可以实现指哪打哪的效果，于是乎，在Sharpless夫人的提示下，点击化学/click chemistry这一概念就诞生了。正如快门一声“Kodak”一样，点击化学就像安全带的卡扣般，两部分“Click”一声便可牢固结合，这正是其名字的来源。
Part III – NO COPPER!!
时间进入二十一世纪，也就是生命科学的世纪。
在高通量反应系统、计算化学、结构生物学等领域的长足进步下，化学生物学与生物化学的进展突飞猛进。而人类已经不满足于对生物体的静态观测，转而开始探索动态生命过程的追踪方法。
2000年，Carolyn Bertozzi发现，可以通过改造已有的Staudinger反应，同样借助叠氮化合物，修饰细胞膜表面的糖基，以实现对细胞膜表面糖蛋白的标记和追踪[7]。但该反应的效率过低，还有会被生物体氧化代谢的可能，亟需进一步改进。
此时，Bertozzi也看到了Sharpless的CuAAC方法学，并试图将该反应搬运至活细胞中。她意识到，该反应的关键——铜催化剂具有较高的毒性，直接使用该反应会导致细胞死亡。实验陷入了瓶颈。
在有机化学的启示下，通过将底物更换为高张力的环辛炔衍生物[8] [9] [10](后续又采用了反式环辛烯[11]等)，由于反应后直线型三键变为键角较小的双键(或环内反式双键变为更自由的单键)，释放了底物的环张力，故可大幅提升反应活性，使得该反应在无需外加铜催化剂的条件下即可高效进行，直接盘活了整个流程；同时，该反应去除了毒性催化剂，对细胞甚至生物活体的生理过程几乎没有任何影响，同时生物体内的反应对所要引入的人工反应体系也毫无阻碍，甚至可以实现对生物体的活体荧光标记[12][13]。
Bertozzi将其总结为张力驱动的叠氮-炔烃1,3-偶极环加成反应(Strain-promoted Azide-Alkyne Cycloaddition, SpAAC)，而后，她也给这一类高效安全的活体内反应取了一个响亮的名字——生物正交反应/bioorthogonal reaction[14]，意为正如相互垂直/正交的几何关系一样，人工引入的反应体系与生物体内的生化反应之间互不干扰。
Storytelling是科研的一环，不爽不要玩~
而今，Morten Meldal、Barry Sharpless和Carolyn Bertozzi由于在各自的领域创造性运用了叠氮-炔烃环加成反应，并开创了点击化学和生物正交反应这两个全新领域，共同分享了2022年诺贝尔化学奖。
后记
事实上，三位获奖者的研究方向仍然有微妙的区别。Meldal从事传统有机化学反应研究；Sharpless主要从有机反应方法学出发，探索化学生物学与药学等领域；而Bertozzi则是一个生物化学工作者，研究生命体内的动态过程。可能正因如此，并考虑到各自独立的贡献，评奖委员会最终决定三人均分该年度的奖项。
点击化学反应的产物——三唑类衍生物是很多药物分子的重要前体，其结构通过适当的改造可以快速获得多种多样的活性结构，此外其方法学的完备性使得该反应有改造为高通量反应的潜力。因而此反应在有机化学的本职工作与药物制造等领域的潜力巨大。
而生物正交反应可以高效标记生物体内的特定分子，相对于2008年诺贝尔化学奖的成果——绿色荧光蛋白(GFP)[15]而言，小分子标记更加灵活便捷，且影响生物体的生理过程的可能性更低，影响可能更为深远。
最后的最后，机缘巧合之下在上海与Sharpless有一面之缘，交谈中完全看不出来是78岁(2019年)的老人，思维仍然十分活跃，而且身体也很硬朗，洋溢着科学家旺盛的生命力。而今终于得偿所愿，可以说是天道酬勤。
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：博丽灵梦
【知乎日报】千万用户的选择，做朋友圈里的新鲜事分享大牛。
点击下载
此问题还有 165 个回答，查看全部。
延伸阅读：
你对于 2022 年诺贝尔化学奖的预测是什么？