每个人都想要永生。然而残酷的事实是，我们总会因为各种各样的原因而死去；而这些死因中，人类最应该恐惧的，就是心血管疾病。
根据世界卫生组织的统计[1]，2016年害死人最多的就是心血管疾病——光是它的两个组分，缺血性心脏病和中风，就造成了当年三分之一的死亡。
所以，如果要抵达永生，那么心血管病是绕不过去的一个坎。
1945年，时任美国总统罗斯福被心血管病害死了，倒在办公桌上。从那时起，美国人们在悲愤之余，就开始立下雄心壮志要攻克这一疾病。他们开创了心血管病防控及治疗的科学研究的先河——“弗明翰心脏研究”[2]，并逐渐掀起了全球的心血管病研究热潮。
此后，在心血管病这方面，人类也确实做得越来越好了。七十多年前，心血管病是连美国总统的医疗条件都治不好的绝症；而现在，心血管病的绝大部分组分都可防可控了，起码一个人不会仅仅因为确诊心肌缺血就开始绝望地数自己还剩下多少日子。
因此，总体上而言，这方面的研究是成绩斐然的。
但是，一个令所有科学家都始终无法放下心来的事情是：我们目前仍然无法从根本上完全避免心血管病带来的死亡。
换句话说：还根治不了。
这并不是科学家不努力，而是从病因学上来看，心血管病内部盘根交错的因果联系太恐怖了。
我们要根治一个疾病，首先要知道它的病根子是什么。
像结核病在中世纪的欧洲，就几乎约等于死缓。而当人类一发现了结核病的病根子是一种叫做“结核分枝杆菌”的病菌之后，就马上冤有头债有主，针对这种病菌开发抗结核药物“异烟肼”和“利福平”。这让结核病不仅不那么危险，还从此可以被治愈了。
因此，结核分枝杆菌到结核病的那条路就像是这样：
如果这一条道堵死，以后也就没结核什么事了。
而现在的问题是，我们努力了这么久，发现的却是心血管病的病因很多。从吸烟、低体力活动到高血脂、低HDL等等，有数十个危险因素都能通往心血管病[3]。如果要画出来的话，很可能是像这样的：
有那么多条路可以通往心血管病。堵死了一条道，还有旁边无数条分支。而且，就算把地面上已经知道的道全都堵死，都还是会有人得心血管病，因为总还有你不知道的路，比如从天上跳伞掉到路面上，比如地底下说不定还有隧道……
因此，如果真的要彻底堵死心血管病骚扰人类的路，那么努力发现那些我们还不知道的致病路线就非常重要了。
在寻找未知的病因路线时，有一样东西非常的可恶。
它自己不是真正的病因，却总是和病因厮混在一起。
它总是不让你见到它的真面目，却总是用自己的歌声欺骗你，扭曲你所看到的事实。
“我亲爱的水手呀，还在寻找病因吗？你要的祸首就在我这里！快来吧，快来吧，来了你就能抓住它，来了你就能出名，来了你就能拯救人类，来了你就能赚到一辈子都花不完的钱！”
当科学家和制药公司划着他们那个没有GPS和指南针的洗脸盆，在可疑病因的海洋上孤立无援地航行时，它就像海妖塞壬，用它美妙的歌声吸引一茬又一茬制药公司，让它们心甘情愿带着几亿几亿的金币装上它精心设计的礁石，任凭被它当作韭菜收割。
它叫做“混杂”。
因此，当本世纪初越来越多、越来越强的证据表明一种叫做“CRP”（C反应蛋白）的物质和心血管病有非常明确的相关性[4]的时候，科学家们虽然都很激动，但也都不乏担心：我们听到了CRP的歌声，但它真的是导致心血管病的原因之一吗？万一这只是混杂挤着嗓子的鬼叫呢？
如果要免疫混杂的歌声，科学家有一把最强的武器，叫做“随机对照试验”。
古希腊神话中，众神戴上耳塞就能免疫塞壬的歌声带来的诱惑；同样的，在寻找病因的航行中，只要能做随机对照试验，就能免疫混杂对事实的扭曲。
但问题是，要做出合格的随机对照试验，在心血管病和CRP这种复杂的情况下，太难了。
对于心血管病这种复杂的病，我们得祭出“随机对照试验”中最牛逼的那一款——“多中心、大样本、双盲”的随机对照试验。
问题是，做这个顶配款试验，需要控制的条件太多，需要的样本量太大，各种复杂的成本一核算下来，需要的钱简直是个天文数字。
这个时候该怎么办呢？
有一组科学家向着大自然出发了。他们开始从自然中寻找天然存在的针对CRP的“多中心大样本双盲随机对照试验”。
是的，随机对照试验本身完完全全是一个人类自己发明的事物。但是，以往的一些成功经验让他们相信，自然当中肯定存在类似的过程，可以从原理上模拟这样的试验。
那么，怎么找呢？
首先，随机对照试验之所以能够证明病因，是因为它通过它名字里的“随机”也就是“随机分组”来完全排除混杂的影响，然后通过“对照”两个组得出结论。所以，我们去自然界，也要找“随机分组”和“对照”。
“对照”还好办，反正只要有了分组就能比较。可是针对不同血液CRP含量的“随机分组”上哪里找呢？
科学家把目光瞄准了调控CRP含量的基因。
如果学过初中生物，大家一定知道，许多蛋白质在身体内的含量是受到基因调节的。CRP或许在各种外界因素的影响下有所变化，但从群体水平上来看，不同的等位基因还是会造成人们普通情况下CRP的“保底”含量不同。
这就给了科学家一个机会：这些基因能够天然地造成CRP含量不同的“组”，如果这个“组”是随机分的，不就是自然进行的随机对照试验了吗！
幸运的是，那个靠种豌豆种出现代遗传学雏形的神父孟德尔告诉我们：这个过程还真是完全随机的。
减数分裂过程，会让最后形成的精子和卵子都只随机携带分裂前两个等位基因中的一份。而最后精卵结合的时候，谁进得去、谁进不去，对于CRP这种跟结合过程八竿子打不着的路人蛋白而言，是真的管不着的。
因此，小孩具体能从父母那里得到哪个CRP基因组合，真的就是完完全全的随机。这个过程，也在1985年被人在学术杂志上报道，并命名为“孟德尔随机化”（Mendelian randomization）。
在这里，大自然用她的双手摆弄基因，帮助人类做好了全世界范围内的大样本随机分组。而人类如果要做“随机对照试验”，就只需要把这些自然存在于全人类中的样本的数据收集起来，再当成自己做的随机对照试验那样去分析，就一切OK了[5]！
在这个思想的指导下，2008年，科学家使用从人群中收集的CRP相关单核苷酸多态组合信息，完成了第一次针对CRP的孟德尔随机化分析，结果发表在了医学顶刊《新英格兰医学杂志》上[6]。
利用自然之手给予的圣杯，科学家们成功地证明了，CRP并不是导致心血管病的原因，CRP和心血管病之间的明显关联是混杂因素造成的。因此，开发针对CRP的药物并不能治疗或预防心血管病。CRP的应用被严格限制成了极少数情况下的决策辅助。
也就是说，通过孟德尔随机化，大自然帮助人类做了一次超大规模的大样本随机对照试验，从而帮助划着洗脚盆在病因之海上航行的科学家和制药企业们躲开了海妖诱人的危险歌声，避免了无效的经费浪费。
到今天为止，孟德尔随机化方法诞生已经三十多年了。现在，它已经是遗传流行病学当中非常常用的一种研究设计，而验证CRP与心血管病之间的因果关系只是众多应用中比较出名的一仗。
也许后人除了最终的结论之外不再会记得今天的我们在CRP这个问题上的所有争吵，但在这个争吵过程中被发扬光大的孟德尔随机化法本身，乃至科学家从大自然的手中寻找研究灵感甚至万能“圣杯”的努力，都永远不会消逝。
那么，在大自然给我们准备的下一个糖果盒子里，又会藏着怎样的惊喜呢？
参考文献
- https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds)
- Mahmood S S, Levy D, Vasan R S, et al. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective[J]. The lancet, 2014, 383(9921): 999-1008.
- https://www.cdc.gov/heartdisease/risk_factors.htm
- Lagrand W K, Visser C A, Hermens W T, et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon?[J]. Circulation, 1999, 100(1): 96-102.
- Verduijn M, Siegerink B, Jager K J, et al. Mendelian randomization: use of genetics to enable causal inference in observational studies[J]. Nephrology dialysis transplantation, 2010, 25(5): 1394-1398.
- Zacho J, Tybjærg-Hansen A, Jensen J S, et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease[J]. New England Journal of Medicine, 2008, 359(18): 1897-1908.
备注
这篇文章中涉及到孟德尔随机化法具体原理的部分，为了照顾大部分无统计学基础的目标读者，其实写得相当简略。如果对这一方法的具体原理感兴趣，请阅读参考文献中的第5条，这篇论文对该方法的完整原理、适用场景及优缺点做了非常详细的介绍。当然，也可以在评论区留言催更——我有计划写一篇文章介绍这些技术细节，但是不知道多少人想看哈哈哈~
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：KellyWeaver
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