春节期间，有一则中国研究学者使用疟疾治愈癌症的新闻火爆网络。不同于很多小道谣言的是，这是一项真实的研究，由中科院的研究员主导。主导人近日在中科院SELF格致论道讲坛上做了公开演讲，中科院官方微博也进行了转发，引起广泛关注，各大媒体纷纷报道。新闻称疟疾治愈癌症，是真的吗？
图片截自中科院官方微博“中科院之声”
新闻出来后，不少科学家都发声表达了自己的看法，有人支持，也有质疑。针对一些疑问，我们尽量简单、客观地回答一下。
文章导读
- 研究机理是什么？
- 研究是首例吗？
- 论文情况如何？
- 临床试验的注册信息怎么说？
- 治疗内容是什么？
- 疟原虫感染有什么后果？
- 值得参加这项研究吗？
研究机理是什么？
该研究的机理尚不明确且存在争议。中科院研究团队认为疟原虫可能有抗癌作用，一个原因是疟原虫（plasmodium）可激活免疫反应（如激活NK细胞），还有一个可能原因是疟原虫能抑制给肿瘤供给的血管生成（Chen et al. 2011; Yang et al. 2017）。血管为各个器官和组织输送氧气及营养物质，癌细胞生长分裂活跃，它们能够刺激新血管生成，以获得足够的粮食。具体可查看我们曾在文章”癌症科学家总结癌症八大特征：癌症特别在哪里，如何针对治疗“里介绍过的癌细胞能刺激新血管生成。
图片截自中科院SELF格致论道讲坛微信
研究主导人陈小平称灵感来源于疟疾与癌症死亡率存在负相关，通俗讲即疟疾多的地方癌症死亡少。实际上这个说法没有定论。我们搜到陈小平研究团队的研究，表明世界范围内疟疾发病率与癌症死亡率存在负相关（Qin et al. 2017），有一项美国的研究却发现美国的疟疾发病率与癌症死亡率存在正相关（Lehrer 2010）。
除此之外，疟疾是广泛认可的Burkitt淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma）的风险因素（NIH n.d.）。一篇早年发表于Nature的研究指出可能是因为被人类疱疹病毒第四型（EBV）感染的B细胞异常增生，正常人体内有T细胞对其进行控制，但在疟疾的影响下失去控制，因而发展为地方性Burkitt淋巴瘤（Whittle et al. 1984）。更近的一篇Cell上的研究则发现，疟原虫慢性感染可能损伤B细胞DNA（Robbiani et al. 2015）。
虽然陈小平研究团队发现疟原虫可激活NK细胞等免疫反应，有科学家很早就在人类和动物身上发现疟疾可能会引起免疫抑制，从而可能导致更高的风险发生继发性感染（查看”继发性感染是什么，为什么会发生？答疑第1期“了解更多）（Greenwood et al 1972; Whittle et al. 1984; Millington et al. 2007），而某些感染与癌症有关，比如上一段提到的人类疱疹病毒第四型（EBV）、乙肝病毒等（病原体感染与癌症的关系？查看”那些降低癌症风险的疫苗们“了解更多）。有研究指出疟疾引起的免疫抑制可能是因为疟原虫感染会抑制 T细胞和树突细胞（Millington et al. 2007）。
另外，科学家还发现抗疟药物可能具有抗癌作用（Efferth et al. 2001; Krishana et al. 2014），而陈小平研究里使用抗疟药物（详见下文治疗内容部分）无疑是引入了新的变量。如果抗癌有效，是疟疾的作用还是抗疟药物的作用？
还有一篇出发点相似的研究发表于Cancer Cell上，但这篇研究使用的不是活的疟原虫，而是由被疟原虫感染的红细胞得到的蛋白质，机理是这种蛋白质可特异地定向癌细胞上的某种修饰（Salanti et al. 2015）。这种特殊的蛋白质最近还被科学家发现可用来从癌症患者的血样中分离和计数已经发生转移、参与血液循环的癌细胞（circulating tumor cells），有助于了解和监控癌症病情的进展（Agerbæk et al. 2018）。
简而言之，目前有关疟原虫感染与癌症的研究较少，也存在一定争议。我们总结了以下几点，对陈小平研究起到正面、支持作用的以[+]表示，反之以[-]表示。
- [+/-] 流行病学人群研究中疟疾发病率与癌症死亡率的关系尚且没有明确的结论，有正有负
- [+] 在老鼠实验中，疟原虫可能会激活NK细胞等免疫反应
- [+] 在老鼠实验中，疟原虫可能会抑制肿瘤血管生成
- [+] 在老鼠实验和癌症患者血样中，由疟原虫感染得到的蛋白质可能会特异定向癌细胞上的某种修饰
- [-] 流行病学人群研究普遍认为疟疾是Burkitt淋巴瘤的风险因素
- [-] 在老鼠实验中，疟原虫可能会损伤B细胞DNA
- [-] 在人和动物身上发现疟原虫可能会引起免疫抑制，可增加与癌症有关的继发性感染的风险
- [-] 在临床研究中发现抗疟药物可能有抗癌作用
研究是首例吗？
依靠病原体治疗癌症并不新鲜，但是是一个相对偏门的研究方向，因为对人体可能会造成较大的伤害，开展此类研究需要非常谨慎。陈小平研究团队在人身上直接使用疟原虫治疗癌症，可能是世界首例。
论文情况如何？
该研究团队曾经于2011年在PLOS ONE上发表论文，表示在小鼠身上观察到了疟原虫对肺癌细胞的治疗效果（Chen et al. 2011）。另一篇更近的研究是2017年发表在Oncogenesis上，发现被疟原虫感染的外泌体（exosome）可能会抑制肿瘤血管生成（Yang et al. 2017）。这次的新闻是用在人身上的研究，目前只有新闻报道和部分公开信息，还没有经同行审批的论文面世。
临床试验的注册信息怎么说？
在http://clinicaltrials.gov网站上查询相关临床试验注册信息，我们发现有三个来自中国广州的使用疟原虫治疗癌症的研究（如下图），分别设计为30人、20人或60人的single group（无对照）open label（开放性）的临床研究。无对照指的是没有人接受疟原虫以外的其他治疗，开放性则意味着研究者和被试本人都知道被试接受的治疗是什么。使用无对照、开放性设计无可厚非，但这代表研究还处于很早期的探索阶段，参与研究的被试可能要承担较高的风险。
三个使用疟原虫治疗癌症的中国研究
治疗内容是什么？
以其中一个疟原虫治疗肺癌的研究为例，研究者给30个被试注射含有0.3-1*10^7间日疟原虫（P. vivax，疟原虫的一种）的红细胞，以外周血发现疟原虫作为成功感染的指标，成功感染后治疗将持续至少12周，治疗终末将使用抗疟药物，包括磷酸氯喹、青蒿素联合疗法或青蒿脂。
疟原虫治疗肺癌的研究内容
疟原虫感染有什么后果？
有5种疟原虫可导致人类疟疾，其中恶性疟原虫（P. falciparum）和间日疟原虫（P. vivax，陈小平研究所使用的疟原虫）最为危险；被感染者可能出现发热、寒颤、头痛等症状，严重者可能伴随呼吸窘迫、脑型疟疾、多器官衰竭，甚至丧命（WHO 2018a）。根据世界卫生组织发布的疟疾报告，2017年全球约有2.19亿例疟疾感染，主要见于非洲地区（92%）和东南亚地区（5%），其中有43.5万人死于疟疾（WHO 2018b）。
疟疾的世界分布地图
红色：疟疾全面爆发；黄色：部分地区存在疟疾；绿色：没有发现疟疾
图片来自CDC
疟疾通过某种特定的蚊子传播
图片来自CDC
值得参加这项研究吗？
该研究正在招募被试，在新闻报道后收到了广泛关注，网上很多患者和患者家属表现出了兴趣。因参与研究者不能接受其他治疗，对于有其他治疗选择的患者，不建议放弃主流的癌症治疗而选择收益未知、风险较高的新疗法；对于没有其他选择的患者，建议充分了解并权衡利弊后谨慎做出选择。
需知，这是一项收益未知、风险较高的早期研究，可能会是一种好用的新疗法，提高癌症晚期患者生存率，也可能会是雪上加霜，使患者在癌症晚期还要承担疟疾的危险。
无论是哪一种结果，现阶段媒体报道“治愈癌症”都是不负责任、不靠谱的误导。临床上将治疗后癌症大小减小或恶性程度减轻称为部分缓解，将所有癌症迹象消失的治疗结果称为完全缓解，即便是完全缓解，也不意味着癌症一定治愈（NCI Dictionary of Cancer Terms），更何况陈小平研究目前还处于小样本、无对照、开放性的早期阶段。查看”FDA批准抗癌神药Vitrakvi，癌症被攻克了？ Vitrakvi适用癌症是什么？“了解更多癌症治愈的解释。
我们在网上看到不少癌症晚期患者或其家属对于新疗法的期待，甚至有人认为质疑研究的学者是“站着说话不腰疼”、不愿意相信希望、阻碍新研究。健康驿站的成员认为探索和希望是值得鼓励的，否则没有科学的进步，但必须是合理的；有质疑对患者也是好事，兼听则明，尤其是参与还处于早期阶段的不成熟研究。我们尊重患者及其家属在充分了解信息及权衡收益与风险后做出的选择，不赞同部分媒体不负责任的夸大和吹捧。
感谢BW-meggie Wang对本文的校对和建议
封面图片来自pixabay
健康驿站是什么？
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参考
Chen et al. Antitumor effect of malaria parasite infection in a murine Lewis lung cancer model through induction of innate and adaptive immunity. PLoS One. 2011;6(9):e24407. doi: 10.1371/journal.pone.0024407. Epub 2011 Sep 9.
Yang et al. Exosomes from Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewis lung cancer model. Oncogenesis. 2017 Jun 26;6(6):e351. doi: 10.1038/oncsis.2017.52.
Qin et al. Worldwide malaria incidence and cancer mortality are inversely associated. Infect Agent Cancer. 2017 Feb 14;12:14. doi: 10.1186/s13027-017-0117-x. eCollection 2017.
NIH. Burkitt’s Lymphoma Epidemiology. n.d. https://emblem.cancer.gov/burkitt/
Greenwood et al. Immunosuppression in children with malaria. Lancet. 1972 Jan 22;1(7743):169-72.
Whittle et al. T-cell control of Epstein-Barr virus-infected B cells is lost during P. falciparum malaria. Nature. 1984 Nov 29-Dec 5;312(5993):449-50.
Mollington et al. Malaria impairs T cell clustering and immune priming despite normal signal 1 from dendritic cells. PLoS Pathog. 2007 Oct 12;3(10):1380-7.
Nordor et al. Cancer-malaria: hidden connections. Open Biol. 2018 Oct 31;8(10). pii: 180127. doi: 10.1098/rsob.180127.
Salanti et al. Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria Protein. Cancer Cell. 2015 Oct 12;28(4):500-514. doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.003.
Agerbæk et al. The VAR2CSA malaria protein efficiently retrieves circulating tumor cells in an EpCAM-independent manner. Nat Commun. 2018 Aug 16;9(1):3279. doi: 10.1038/s41467-018-05793-2.
Robbiani et al. Plasmodium Infection Promotes Genomic Instability and AID-Dependent B Cell Lymphoma. Cell. 2015 Aug 13;162(4):727-37. doi: 10.1016/j.cell.2015.07.019.
Efferth et al. The anti-malarial artesunate is also active against cancer. Int J Oncol. 2001 Apr;18(4):767-73.
Krishana et al. A Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of Oral Artesunate Therapy for Colorectal Cancer. EBioMedicine. 2014 Nov 15;2(1):82-90. doi: 10.1016/j.ebiom.2014.11.010. eCollection 2015 Jan.
Lehrer. Association between malaria incidence and all cancer mortality in fifty U.S. States and the District of Columbia. Anticancer Res. 2010 Apr;30(4):1371-3.
CDC. About Malaria. https://www.cdc.gov/malaria/about/index.html
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WHO. Malaria key facts. 2018a. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/malaria
WHO. This year’s World malaria report at a glance. 2018b. https://www.who.int/malaria/media/world-malaria-report-2018/en/
NCI Dictionary of Cancer Terms. Complete response. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/complete-response
NCI Dictionary of Cancer Terms. Partial response. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/partial-response
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：知乎用户（登录查看详情）
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