在第一种抗生素——青霉素被发现 12 年后，耐药细菌就相继进入了人们的视野中。自此而后，人类便和细菌展开了漫长的「军备竞赛」。诸多天然 / 人工合成的抗生素被投放入「战场」中，但细菌总会相应地寻找到对策来削弱抗生素的杀伤力。并且，从「战果」上看，人类似乎正节节败退：青霉素刚出现时，几十单位就可以救命，而现在可能几百万单位也很难产生效果；曾被称做「抗生素最后一道防线」的万古霉素也随着时间的推移逐渐钝化，在超级细菌 MRSA 面前已有明日黄花的势头。据预计 [1]，若这一势头发展下去，在 2050 年时每年由耐药菌引起的死亡将达到千万例，对全球经济的影响也会达到 1000 亿美元以上。
这一切背后，都和抗生素抗性基因（Antibiotic Resistance Gene, ARG）密切相关。
ARG 的由来
现代社会对抗生素的滥用而导致的选择压力无疑是耐药性扩大化的强大推手，但 ARG 本身的出现则要早得多：来自三万年前的古菌即已有对 β-内酰胺类抗生素（如青霉素）及氨基糖苷类抗生素（如链霉素）的抗性 [2]。自然界中本身就存在许多分泌抗生素的菌株——相应的，其拥有一套相应的机制（ARG）以保护自己。此外，许多 ARG 在细菌的生命过程中同时扮演着其他角色，比如将特定抗生素运输到细胞膜外的「外排泵」还可以泵出重金属离子等毒素以保护细胞。一个比较有趣的事实是，在 1939 年青霉素被提炼之前，人们经常使用重金属进行杀菌消毒。所以在某种意义上来说，这也是长达数百年的医疗选择压力对外排泵基因的筛选了。
ARG 的抵抗机制
一般来说，抗生素的杀菌机制可以分为两大类：
- 和细胞壁 / 细胞膜相互作用，破坏菌体完整性，直接杀死细菌；
- 通过抑制蛋白质合成/影响复制转录过程，阻断细菌繁殖。
针对抗生素靶点的特异性，又可以将抗生素细分为广谱类抗生素和窄谱类抗生素。比如，注射用青霉素G 属于窄谱类抗生素。其结构与革兰氏阳性菌细胞壁的成分肽聚糖中的 D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶，阻碍肽聚糖的形成，造成细胞壁的缺损，使细菌失去细胞壁的渗透屏障，从而对细菌起到杀灭作用。但它对肽聚糖含量较少的革兰氏阴性菌效果就比较差。而在我国应用广泛的喹诺酮类抗生素（一般被称为「XX 沙星」）则是通过抑制细菌的 DNA 旋转酶和拓扑异构酶的活性从而影响复制和转录过程，因此大多是广谱性的。
针对这些作用机制，ARG 帮助细菌抵御抗生素的策略也应运而生，如下图所示 [3]：
ARG 的传播
耐药性之所以会成为一个普遍性的大问题，一个很重要的原因是许多已知的 ARG 都位于转位子 / 整合子或质粒上，这意味着其可以在不同细菌乃至不同菌株之间传播。熟悉《瘟疫公司》的朋友想必能猜到，自然界的物质循环而导致的传播（如空气传播和水传播）以及动物、昆虫等生物活动带来的传播会极大地加速这一进程。值得一提的是，人类活动的影响对此过程影响巨大。在英国，从田鼠身上分离出的细菌 90% 都含有对 β-内酰胺类抗生素的抗性，而在芬兰，这一数据几乎是 0，同样的研究在大量使用抗生素的澳大利亚及墨西哥也得到了相似的结果 [3]。
结语
关于 ARG，现在对其作用机理的研究还只是冰山一角，对于内源性（非获得性，细菌染色体固有）的 ARG 尚未有很好的研究手段；在生物信息学上，不管是从数据数量还是质量来看还都不太尽如人意；对这场旷日持久的「军备竞赛」可能造成的将来性危害，目前更是没有太多的应对方法。
但另一方面，WHO 已经把 ARG 引起的耐药性列为了一项重要的议题，定期发起活动向大家阐明滥用抗生素的危害性；盖茨基金会同英国政府合作，开展了与克服「超级细菌」有关的基金项目 [5]。在研究方法上，不管是传统的生物学湿实验还是新兴的计算生物学，我们也都积累着更多的数据，开发着新的方法。也许，事情正在起变化。
参考文献
[1]. ONeill,J. (2014) Antimicrobial resistance: tackling a crisis for the health and wealth of nations. Review on Antimicrobial Resistance, London, United Kingdom.
[2]. D’Costa, V. M. et al. Antibiotic resistance is ancient. Nature 477, 457–461 (2011).
[3]. Allen, Heather K., et al. “Call of the wild: antibiotic resistance genes in natural environments.” Nature reviews microbiology 8.4 (2010): 251.
[4]. Van Hoek, Angela HAM, et al. “Acquired antibiotic resistance genes: an overview.” Frontiers in microbiology 2 (2011): 203.
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：李翛然
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