武科大最近研发出来针对艾滋病的CAR-T疗法，并获得了国家专利，这是人类在治疗艾滋病方面取得的重大突破，我借着这个热度，写写CAR-T。
CAR-T，全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这里我们以肿瘤治疗为例。
CAR——CAR-T的核心组件
CAR是嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）的缩写，它是CAR-T的核心部件，帮助T细胞特异性识别抗原。
CAR的结构中包括三个部分：胞外域，跨膜区和胞内信号转导区，其中胞外域中包括肿瘤相关抗原的结合区和构成单链抗体的铰链区。
CAR能够帮助T细胞识别肿瘤细胞表面的特定抗原，不同的癌症对应的抗原也不同。
举个例子：在由于B细胞过度增殖导致的B细胞慢性淋巴细胞白血病中，肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，最合适的抗原选择是CD19，它特异性地存在于B细胞表面。用逆转录病毒载体将编码CD19-CAR的基因，转染患者的T细胞，使得CD19-CAR能够在细胞表面表达。在CD19-CAR的帮助下，平时对同僚温文尔雅的T细胞就具有了杀伤这些B细胞的能力。
CAR就像一个指挥官，它本身对肿瘤细胞没有杀伤能力，但它能够指挥着士兵（T细胞）去杀伤它识别的肿瘤细胞。
治疗过程
- 将患者体内的T细胞提取出来。
- 用慢病毒或逆转录病毒载体，将特定抗原受体编码的基因导入T细胞。
- CAR受体在T细胞的表面产生，形成CAR-T细胞。
- 在体外对CAR-T进行扩增。
- 经过一段时间的扩增后，这些CAR-T被重新输回患者体内，对病原进行杀伤。
不断进化
CAR-T疗法在不断发展，针对CAR的设计已经推出了四代。
第一代的胞内信号转导区只有一个CD3ζ，传递抗原特异性信号给T细胞，但是这样只能引起短暂的T细胞增殖和细胞因子分泌。
根据T细胞的双信号假说，T细胞的完全活化，除了T细胞抗原受体（T cell receptor ,TCR）提供的抗原特异性信号，还需要T细胞和抗原呈递细胞（Antigen-presenting cells，APC）间共刺激分子的相互作用产生的非特异性信号的刺激。
第二代的设计中，搭载了CD28（较常用）分子，提供共刺激信号给CAR-T。在共刺激信号的帮助下，CAR-T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。
在第三代CAR-T的设计中，再次增加了T细胞协同刺激分子，4-1BB或OX40，进一步帮助T细胞完全活化，分泌更多的IFN-γ。
现在CAR-T已经发展到了第四代：整合了表达免疫因子和共刺激因子配体，帮助T细胞具有免疫抑制性的肿瘤微环境中释放促炎性因子，进一步提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
天使与恶魔
CAR-T已经在临床上进行了实验，并取得了可喜的成果：
CAR-T在治疗白血病中取得了长足的进展。很多研究表明，对于难治复发性白血病，缓解率在70%-80%左右，个别小样本甚至达到了100%。其中急性淋巴细胞白血病的治疗效果尤为突出。同时，也有大量的小样本试验表明，CAR-T在淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统肿瘤，均取得了可喜的结果。最近国际多个杂志分别发表了关于CAR-T的最新研究，NEJM报道了一例关于脑胶质瘤转移到脊髓，使用CAR-T治疗获得了有效缓解，肿瘤大部分消失的病例。Science子刊报道了晚期淋巴瘤病人经CAR-T细胞免疫疗法治疗后病情完全缓解的研究，OncoImmunology报道了体外对肺癌细胞系进行杀伤实验获得成功等等一系列的关于实体肿瘤的研究进展。还有更多的研究正在进行，很多研究都显示出了CAR-T令人欣喜的结果。
但是也出现了很多的死亡案例：
- 混入其中的癌细胞：
在一名B细胞急性淋巴性白血病（ALL）患者的治疗中，病情得到了控制。但是在检测他体内的CAR特有序列时，发现CAR-T数量远远低于CAR特异序列代表的数量。
在九个月的治疗后，该患者因白血病复发而离世，研究者发现这些CAR特异性序列并不来自于他的T细胞，而是他体内的癌细胞。
这有可能是因为作为载体的慢病毒将CAR特异序列导入了癌细胞中，或者是样品制备中有癌细胞没有被分离，在扩增后重新输入到了患者体内。
2. 脱靶的阴影：
在Juno Therapeutics 的临床治疗中，出现了多例脑水肿引发的死亡病例。Kite Pharma 也在去年出现过一例因脑水肿导致的死亡案例。
CAR-T的脑部毒性从何而来现在还不得而知，但与此相似，HER CAR-T同样出现了死亡案例，但是起因是肺水肿，并在尸检结果中发现了T细胞的大量富集。
这些都有可能是由于脱靶引起的，以上面提到的CD19为例，它本身并不是癌细胞的抗原而是B细胞的，因此CAR-T不但清除了肿瘤细胞，正常的B细胞也被脱缰的T细胞杀伤。肺水肿和脑水肿也有可能是因为抗原的选择特异性不足，导致了T细胞攻击正常的组织细胞，导致了患者死亡。
3. 细胞因子释放综合征
CRS是CAR-T治疗最经常被提及的不良反应，患者输注CAR-T后，体内细胞因子如IL-2、IL-6和IL-13等迅速上升引起的全身炎性反应，好比CAR-T这支军队不听指挥，发生暴动一般，临床表现主要包括发热、疲乏、头痛、癫痫、恶心、寒颤、呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征、低血压、心动过速、肝功能损害和肾功能衰竭等症状，更有甚者，表现为爆发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），危及患者生命。CRS通常发生在CAR-T输注后一周之内，高峰则在输注后的1到2周出现。值得注意的是CRS病理生理过程中，不仅被激活的CAR-T在释放细胞因子，作为旁观者的单核细胞和/或巨噬细胞、树突状细胞等均参与合成和释放各种细胞因子，进而出现相应临床症状。
综上所述，CAR-T确实是一种大有前途的疗法，但是现在对于抗原的选择和不成熟的治疗过程，它还需要很长的时间发展。同时CAR-T因为需要体外增殖细胞，所以价格高昂，希望有一天能够降低成本，并且达到良好的治愈率，帮助人类在癌症治疗中取得进展。
参考：
CAR-T治疗：常见毒副反应及我们的应对措施 – 好大夫在线
癌症可被治愈？Nature子刊揭示CAR-T潜在风险，生产制造需谨慎
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：123456
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