此文写给我少年时代的同学陈洁。
在美国，每100个癌症患者中，就有一位患者得的是中枢神经系统（central nervous system， CNS）癌。中枢神经系统肿瘤是非正常细胞在人体的脑和/或脊髓中生长所致。脑肿瘤有两种：恶性（癌性）或良性肿瘤。癌性肿瘤又可分为发生于脑部的原发瘤，和发生于身体其他部位然后转移至脑部的继发瘤，也称为转移性脑瘤。
最常见的原发性脑瘤有脑胶质瘤（Gliomas），脑膜瘤（Meningiomas）, 垂体瘤（Pituitary adenomas)和神经鞘膜瘤（Nerve sheath tumors）。 大约有70%的脑肿瘤为脑胶质瘤。大约有一半的脑转移瘤为肺癌转移至脑部。另外，黑色素瘤（melanoma）、乳腺癌、结肠癌、肾癌、鼻咽癌（nasopharyngeal cancer）以及一些未知原发部位的癌症均可转移至脑部。
据估计，每161人出生，就会有1人在他生命的某个阶段发生脑或神经系统癌症。在美国每年有 23,770人被诊断为脑或神经系统癌症，其中就有16,050人被夺去了生命。这一死亡率已持续了30多年未得到改善。
对于儿童来说，脑瘤是第二大癌症，占儿童癌症发病的21%。
中枢神经系统作为人体免疫赦免部位的特殊结构
免疫治疗是近几十年来癌症治疗方法中升起的一颗新星。然而，脑部属于人体的免疫赦免部位（immune privilege site）,免疫监控在中枢神经系统，似乎是不可能的。这是由于中枢神经系统特殊的结构特点决定的。这些特点包括：
在脑肿瘤的治疗过程中，所有的治疗方法都必须克服一个巨大的障碍，血脑屏障。如图。
人体血管的作用是将氧和营养物质运送到全身各组织和器官。中枢神经系统中的血管通路有着它们独特的属性，它们被称为血脑屏障。血脑屏障在中枢神经系统中是一条具有高度选择性的半渗透的边界，它将脑内循环的血液与细胞外液（extracellular fluid, ECF）分开。血脑屏障紧密调节着血液和脑之间的离子、分子以及细胞的往来，精密地保持着中枢神经系统的稳态（homeostasis)，使神经元能正常地行使其功能，并且保护神经组织不受毒素和病原体的侵害。一旦这一屏障的属性发生改变，将导致一系列的神经性疾病。
中枢神经系统的血管壁是由一群内皮细胞（endothelial cells, ECs）组成的，这些内皮细胞组成的物理屏障有着特殊的生理、运输和代谢上的特性。根据血脑屏障所接触的不同的血细胞、免疫细胞和神经细胞，这些内皮细胞的各种特性也将发生变化。血脑屏障限制血液中的溶质和较大的或亲水的分子进入脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中，但允许亲脂性的分子，如氧分子、二氧化碳分子和激素分子，以及较小的极性分子以被动扩散的形式通过。组成屏障的内皮细胞通过主动运输，将代谢产物，如葡萄糖，通过细胞上特殊的运输蛋白穿越屏障。
血脑屏障能有效地保护脑不受血液循环系统中的病原体的侵害。正因为如此，血源性的感染很少在脑部发生。但是一旦感染发生，治疗就相当困难。因为抗体因分子较大，无法穿越血脑屏障，只有某些较小的抗生素分子能够穿越。甚至在某些情况下，须将药物直接注入脑脊液。
血脑屏障的存在也阻挡了免疫效应细胞、分子进入中枢神经系统，从而使免疫监控无法在中枢神经系统中进行。正因如此，T细胞也失去了与中枢神经系统中的病原作用的机会。 又由于无淋巴液流经中枢神经系统，使其中的抗原无法到达附近的淋巴结，从而阻止了中枢神经系统中的抗原激活淋巴细胞。最后， MHC II分子的低表达使抗原呈递无法在中枢神经系统中进行，阻止了T细胞在中枢神经系统中的再激活。
从这一角度来看，难道脑中的免疫赦免区只是以一种被动的无反应的物理屏障的形式存在，使中枢神经系统与免疫系统隔离吗？其实不然。 由于正常的生理的作用，脑脊液将汇流到淋巴和血液循环，为脑中组织间隙液里的抗原引流到淋巴和血液循环提供了一条通路。还有一些研究发现，血脑屏障有选择地允许某些T细胞通过。还有，尽管在通常状态下中枢神经系统中的常驻细胞们都表达很低或索性不表达MHC II分子，然而一个小小的炎症刺激反应便能很快地诱导MHC II分子的表达。因此，中枢神经系统作为免疫赦免区的概念应该得到重新考量。
中枢神经系统抗原排出路径
淋巴液的流动在免疫监控中是不可或缺的，因为这是抗原和抗原呈递细胞能到达次级淋巴器官 的必要途径。常驻在次级淋巴器官中的抗原呈递细胞，就是通过输入淋巴管将抗原送到附近的淋巴结。然而，中枢神经系统中没有淋巴液流动，因此要把中枢神经系统中的抗原导出并流向次级淋巴器官必须通过其他途径。
- 一种途径是通过脑脊液的正常生理循环和再吸收，当脑脊液通过蛛网膜绒毛（arachnoid villi）流向硬脑膜静脉窦（venous sinus）时，中枢神经系统中的可溶性抗原便可通过血液循环到达人体最大的免疫器官脾脏。如图。
- 另一种可能的途径是脑脊液和组织间隙液通过嗅觉神经、视神经、三叉神经和听神经的蛛网膜下腔的延伸部分，流向头部和颈部的淋巴管。这一途径有利于中枢神经系统的抗原到达颈部的淋巴结，可能产生大量的抗体。如果由于手术，这些头部的神经被破坏，那么这一途径也就被阻断了。
- 抗原也可通过抗原呈递细胞，例如巨噬细胞、🌳突状细胞等离开中枢神经系统。这些细胞携带着经处理的抗原 ，与可溶性抗原一样，也到达颈部的淋巴结。在正常的生理状态下，这些细胞不存在于脑实质内，它们通常只存在于产生和运输脑脊液的结构中，如脑室、脑膜、脉络丛。处于神经炎症的状态下，🌳突状细胞会在脑脊液和血管周间隙增多。这些发现都表明脑脊液是将🌳突状细胞从中枢神经系统运送到淋巴器官的主要途径。有科学工作者将标记了的🌳突状细胞注入脑脊液，结果发现这些🌳突状细胞优先迁移到了颈部淋巴结的B细胞滤泡中。这一事实证明了，在神经炎症的状态下，存在有特殊的机制将🌳突状细胞导入颈部淋巴结。
综上所述，中枢神经系统中的抗原可以通过脑脊液和抗原呈递细胞的运输快速地到达淋巴组织，最终将激活特殊的T细胞的反应。
系统器官和中枢神经系统的免疫监控路径比较
通常在系统免疫监控中，淋巴管是连结局部淋巴结和系统淋巴器官的纽带。抗原是通过淋巴管在局部淋巴结和系统器官之间传输的。 而中枢神经系统是通过脑脊液的正常生理循环流动，汇入血液，将抗原送入血液循环。中枢神经系统中的抗原也可通过颅神经和脊神经根进入淋巴。系统免疫监控和中枢神经系统的免疫监控的路径都通过抗原呈递细胞来运送抗原。而淋巴液和脑脊液中的可溶性抗原也都可被淋巴结中的抗原呈递细胞截获。然后抗原呈递细胞对可溶性抗原处理以后，呈递给淋巴细胞，以激活淋巴细胞。最后被激活的淋巴细胞离开淋巴结，通过淋巴细胞和器官组织内皮细胞上的黏附分子的引导，淋巴细胞归巢至原抗原所在器官。只有激活的T细胞和B细胞才能通过血脑屏障到达中枢神经系统。
中枢神经系统免疫监控的输出和输入臂
中枢神经系统免疫监控路径中，可溶性抗原可通过脑脊液，而经处理抗原则可通过抗原呈递细胞将中枢神经系统中的抗原输出，呈递给淋巴结或脾脏中的淋巴细胞。这就形成了中枢神经系统中免疫监控的抗原输出臂。而后，被激活的淋巴细胞穿过血脑屏障到达中枢神经系统。这就是中枢神经系统中免疫监控的输入臂。如图。
中枢神经系统免疫监控路径
中枢神经系统的抗原在颈部淋巴结中引发的外周免疫应答
淋巴器官针对人体不同部位的抗原实行免疫反应时表现出功能的专门化。例如，回肠的派尔集合淋巴结（Peyer’s patches）对很多膳食抗原和共生细菌具有口服免疫耐受性。为了诱导免疫耐受，当地的🌳突状细胞捕捉到抗体，迁移到粘膜流入淋巴结，然后产生抗原特异性抑制性T细胞。否则，将发生食物过敏和脂泻病。相反，由于中枢神经系统中无淋巴组织，针对中枢神经系统中的抗原，发生在颈部淋巴结中的外周免疫应答以抗体反应为主，属Th2型反应。中枢神经系统可分泌的一些免疫调节分子可流入颈部淋巴结。这些分子可通过调节抗原呈递细胞的活性以影响抗原呈递，将免疫反应导向Th2型的体液免疫。另外，脑脊液中的🌳突状细胞倾向于迁移至颈部淋巴结的B细胞滤泡，有利于产生活跃的抗体反应。Th2型的体液免疫反应与Th1型的细胞免疫相比，对器官组织造成的影响较小。因此在中枢神经系统中发生的病理炎症通常都是Th2型的体液免疫。
激活的淋巴细胞可穿越血脑屏障
过去，人们认为，由于血脑屏障的阻挡，白细胞通常被排除在中枢神经系统之外。现在人们发现，血脑屏障并不阻止属中枢神经系统的白细胞的进出。淋巴细胞可以横穿过血脑屏障进入脑脊液到达血管周围间隙或脉络丛。淋巴细胞想要通过血脑屏障必须先被激活。淋巴细胞跨内皮细胞迁移要经过一系列的“事件”。淋巴细胞首先会粘附在内皮细胞表面，然后在其表面滚动；它们通过表面的趋化因子受体与内皮细胞表面的趋化因子结合而被激活；这些淋巴细胞随之被牢牢地扣留在内皮细胞表面，并且沿内皮细胞表面爬行至可以从血脑屏障中渗出的位点，然后穿过内皮细胞进入血管周围组织。如图。
中枢神经系统中的抗原呈递
在生理状态下，中枢神经系统的常驻细胞表达MHC II分子的量很低。因此这些常驻细胞便无法将抗原呈递给T细胞。由于脑实质中缺乏专职的抗原呈递细胞，使免疫反应无法在其中启动和蔓延。然而，在免疫器官里被预激活的T细胞可以迁移至脑实质，然后释放促炎性细胞因子，例如INF-γ，TNF-α 。这些促炎性细胞因子可以诱导几乎所有的中枢神经系统常驻细胞的MHC II分子的表达。另外，单核细胞/巨噬细胞象士兵那样被招募并且渗透过血脑屏障进入到血管周围的空间。最后，渗透过血脑屏障的T细胞识别由抗原呈递细胞表达的抗原后被激活成为免疫效应细胞行使免疫功能。
由此可见，人体免疫系统可以对脑肿瘤产生免疫反应，免疫治疗可以成为治疗中枢神经系统肿瘤的有效方法。
免疫检查点是一系列的种免疫调节因子。它们在维持免疫系统稳态和防止自身免疫中起了决定性的作用。许多脑肿瘤的微环境中都充斥着免疫抑制信号。 这是因为在这些肿瘤周围的微环境中存在着可溶性的和与细胞膜结合的因子，以及具有免疫抑制特性的免疫细胞。免疫检查点机制也通常在肿瘤微环境中被激活以抑制抗肿瘤的免疫反应。
在效应T细胞上，表达有免疫细胞受体，例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)和细胞程序性死亡（PD）-1。这些受体属于抑制性的免疫检查点分子，它们是造成原发性和继发性脑肿瘤细胞免疫抑制的主要原因。免疫治疗靶向CTLA-4，PD-1及其配体PD-L1是针对各种肿瘤的有力的治疗手段，可称为是癌症免疫治疗领域的一次革命。这一治疗手段也使中枢神经系统肿瘤患者获得了临床受益。
另外，肿瘤疫苗是另一种治疗脑胶质瘤有效的方法。使用肿瘤疫苗可增强对已形成的肿瘤的免疫反应。Rindopepimut（曾用名CDX-110）就是一种肽类肿瘤疫苗。它靶向表皮生长因子受体III型突变体 （EGFRvIII）。大约有25%-30%的胶质瘤病人存在着EGFRvIII突变。Rindopepimut是EGFRvIII特定肽与匙孔虫戚血蓝蛋白（keyhole limpet haemocyanin，KLH）的偶联物。
A. Rindopepimut是14肽，与佐剂GM-CSF或KLH一起对多形性胶质母细胞瘤（GBM）病人进行皮内注射。
B. 皮内Langerhans细胞或其他抗原呈递细胞将肽段吞噬。然后这些抗原呈递细胞从皮肤迁移至引流淋巴结（DLN）
C. 抗原呈递细胞在向淋巴结迁移的过程中或在到达淋巴结后，完成了它们的成熟程序。它们对14肽进行加工处理，并且表达在MHC分子上，呈递给T细胞。成熟的抗原呈递细胞表面的共激活分子CD80和CD86的表达量将升高。
D. 抗原呈递细胞到达引流淋巴结（DLN）后，它们将经处理的14肽表达在MHCI分子上呈递给CD8+T细胞的CD8分子，而表达在MHCII分子上呈递给CD4+T细胞的CD4分子。
E. 被激活的T细胞经过快速的克隆增殖，然后离开引流淋巴结（DLN）到达表达EGFRvIII的多形性胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤细胞。
F. 在肿瘤中，CD8+ T细胞直接与EGFRvIII+细胞接触，通过分泌穿孔素、颗粒酶和γ干扰素将肿瘤细胞导向凋亡。
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来源：知乎 www.zhihu.com
作者：韩正羽
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