癌症可以说是人类健康的最大威胁之一了，每年因为癌症的死亡人数达到数百万人。然而，科学家多年的尝试并未获得有效的根治癌症的药物或方法。而目前常用的放疗或者化疗技术，又会产生极强的副作用。直到，上世纪初一些科学家们发现可以通过增强人体自身的免疫系统来治疗癌症，经过几十年的发展，癌症免疫疗法已经成为当今世界上最有前景的癌症治疗方法之一。两位做出突出贡献的科学家，本庶佑（Tasuku Honjo） 和 詹姆斯·艾利森（James P. Allison）刚刚获得了2018年诺贝尔生理或医学奖。然而，声名大噪的癌症免疫检查点疗法是什么？又是什么原理呢？这个疗法跟“魏则西事件”中出现的生物免疫疗法有什么区别和联系呢？本文就从人体的免疫系统说起，循序渐进地为大家解释这些问题。
人体的免疫系统和癌细胞的特性
免疫系统是由人体内的免疫器官和细胞以及一些分子物质组成的防御体系，这个防御体系保证人体不受病毒、细菌等病原体的侵害。癌症是由正常细胞分裂过程中产生的错误或者外界环境等造成的DNA损伤等不断积累，导致的病变。研究人员注意到癌细胞也是病原体的一种。但是与其他病原体不同的是，癌细胞要比其他病原体难搞定的多。首先，癌细胞本质上是人体的自身细胞——病变的正常细胞，很容易躲过免疫系统的审查【1,2】，毕竟“日防夜防家贼难防”啊。其实，癌细胞有比较高超的“伪装术”，比如在表面分泌一些糖蛋白或者黏多糖，来欺骗免疫系统。最后，不同癌细胞被识别出来的难易程度不同，比较容易识别的都快速的被免疫系统清除，而难以识别的则被留下来——造成一种选择效应（类似于，自然界中的自然选择），最终导致癌细胞的不断进化，使得免疫系统更难识别。此外，癌细胞超强的繁殖速度，也是免疫细胞难以清除癌细胞的原因之一【3,4】。
癌症免疫疗法的原理
不过，即使再高超的伪装也会有一些破绽，露出些许马脚——癌细胞能够分泌新生抗原（neoantigens），这是一类由于基因突变或者转录翻译过程中出现错乱而产生的蛋白。由于和正常的蛋白有差别，免疫系统会识别出来。但是癌细胞并不会善罢甘休——在许多情况下，它会诱导正常的细胞也产生类似的抗原，以至于人体的免疫系统不能发动大规模的清扫行动，除去这些癌细胞。这是免疫系统对自身细胞的保护机制。这个保护机制的核心成分就是T细胞【3-5】。T细胞会表达T细胞受体（T-cell receptors 简称，TCRs）告诉免疫系统：“这是友军，不能开炮！”但是，免疫系统不会存储含有高效TCRs的T细胞，只有那些含有低亲和力TCRs的T细胞存在人类的免疫系统中。这也是人体免疫系统在抗击抗原和保护自身细胞之间做出的平衡。
那么，既然癌细胞能够利用免疫系统逃脱监管，科学家也可以利用免疫系统让癌细胞“束手就擒”——这就是所谓的癌症免疫疗法。目前，癌症免疫疗法的策略包括：
1）通过基因工程手段改造T细胞，然后杀死癌细胞，即所谓的过继细胞免疫疗法。这种方法一般是抽取患者的T细胞，经过体外培养和基因工程改造以后，再注射到人体内。这种方法副作用很大，而且价格昂贵；
2）通过给人体直接注射白细胞介素2（IL-2）或干扰素等细胞因子，增强人体的免疫，即所谓的非特异性免疫激活剂。缺点是没有特异性，效果较差，会产生严重的副作用；
3）设计或筛选能够直接改变T细胞的药物，阻断免疫抑制机制，告诉免疫系统：“那不是友军，开炮！”，这即是免疫检查点阻断剂疗法，缺点就是，“敌我不分”，友军（正常的细胞）也会被连累；
4）最后一种策略是开发癌症疫苗，就如同乙肝疫苗，通过弱化的病毒来诱导人体的免疫系统一样，这是一个完美的策略，但目前美国食品药品管理局（FDA）只批准了4种，其中3种都是预防疫苗，真正针对癌细胞本身的只有Provenge，但也仅仅能提高前列腺癌症患者4个月的生存期。本次获奖的就是免疫检查点阻断疗法，虽然有缺陷，但优势大于劣势，仍然是目前比较有效的一种治疗方案。
免疫检查点阻断疗法
上文提到，人体免疫系统在抗击抗原和保护自身细胞之间做出的平衡，也就是控制T细胞分化。在做出相关决策之前，免疫系统会有一个审查机制，以了解人体内细胞的总体状态。这个审查机制需要很多蛋白分子的参与。其中比较重要的就是被称为免疫检查点（immune checkpoints）的蛋白分子【7】，这些蛋白能够发出信号或者拒绝信号，目前研究最多的就是CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4)，PD-1 (Programmed Death 1)以及它的配体PD-L12。也是两位诺奖获奖人的主要发现。CTLA-4和PD-1在两个完全不同的信号通路中【8】。这也是两位科学家能同时获奖的原因之一。
CTLA-4
CTLA-4基因定位于2号染色体长臂33带(2q33) ，主要表达于活化的T细胞表面，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，二者与相同的配体CD86和CD80结合。与CD28的功能相反，CTLA-4与B7分子结合后抑制T细胞活化。CTLA-4的作用机制尚未完全阐明，认为有以下几种可能【8,9】：1)通过其胞外域起竞争配体作用：CTLA4与B7分子具有高度的亲合力，与CD28竞争结合抗原提呈细胞上的B7家族分子，阻断CD28与B7的信号传导通路，防止CD28分子促进T细胞激活。2) 抑制IL-2的产生实现负性调节作用。3) 抑制T细胞从G期进入S期，从而抑制T细胞的增殖、活化。4) CTLA-4通过与PP2A及SHP2相互作用干扰TCR信号，同时CTLA-4与PI3K (phosphatidylinositide 3-kinase) 结合，导致PKB (protein kinase B)磷酸化，引起促凋亡因子BAD (Bcl-2-associated death promoter protein) 失活，并上调抗凋亡因子Bcl-xL和Bcl-2 (B-cell lymphoma 2)，在免疫耐受中有重要作用。2011年FDA批准了新药Yervoy，即CTLA-4的抗体，主要用于晚期黑色素瘤的治疗。Yervoy是商品名，又称Ipilimumab，能够抑制CTLA-4，消除T细胞的抑制效应，从而达到引导免疫系统杀死癌细胞的目的。
PD-1
PD-1基因由日本京都大学本庶佑（Honjo Tasuku）教授团队于1992年通过消减杂交技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的EMBO Journal。随后的研究发现，PD-1是一个诱导表达蛋白，它有两个配体PD-L1和PD-L2，其中PD-1与PD-L1相互作用，抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖和IL-2的分泌，使细胞周期停留在G0-G1期，但不会增加细胞的死亡。PD-1的单克隆抗体能够阻断PD-1与配体的结合，而抗PD-L1的单克隆抗体可以阻断PD-L1与PD-1、CD80的相互作用【10,11】，从而解除对T细胞的抑制。截至到2017年3月，获批的PD-1/PD-L1免疫药物已经有四个，分别是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。
免疫检查点阻断疗法与“魏则西事件”中的生物免疫疗法
魏则西事件曾在2016年成为轰动中国的恶性事件，而导致魏则西最终死亡的生物免疫疗法，到底和现状甚嚣尘上的免疫检查点疗法有什么区别和联系呢？魏则西采用的生物免疫疗法即DC-CIK（Dendritic Cell（DC），Cytokine Induce Killer cells (CIK)）。DC细胞是一种抗原递呈细胞，参与抗原的识别、加工处理与递呈，能够刺激初始型T细胞增殖活化，产生抗原特异性细胞毒性T细胞，帮助机体对抗原的清除。CIK细胞是在多种细胞因子（如白介素、干扰素）等刺激下，由外周血分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而成，主要是CD3+和CD56+的一群异质性细胞，具有一定的非特异的抗肿瘤活性｡DC能够识别抗原、激发特异性免疫系统，CIK细胞可以通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子等途径杀伤肿瘤细胞。将二者分别培养，联合回输，理论上可以起到相辅相成的共同对抗肿瘤的效果。这种疗法类似于上文提到的过继免疫细胞疗法，跟免疫检查点疗法没有关系。由于其高昂的治疗成本和极低的治疗效果，早在2010年前后，相关公司就已经破产，DC-CIK疗法也被淘汰。可以说，魏则西的死跟无良商家打着免疫治疗的幌子，拿国外淘汰的技术忽悠平常老百姓不无关系。
另外，大家需要注意的是截止到2018年，我国尚无企业或医院有资质进行细胞免疫疗法治疗癌症，只有少数机构具有临床实验的资质。国家有关部门仅在2017年发布一个试行的细胞治疗领域的指导原则，国内细胞免疫治疗领域仍需加快发展。
攻克癌症还需要更多努力
虽然，癌症免疫疗法尤其以上两种治疗策略已经在临床上取得很大的成功，但是，我们离攻克癌症似乎还有很长的一段路程。如果说以前的治疗方法能让患者多活几个月，那么癌症免疫疗法可能能让人多活几年【12】。此外，正像我在开头提到的，虽然根据CALT-4和PD-1/PD-L1开发的药物能够在一定程度上缓解患者的症状，但是并不能根治，而且还有很强的副作用。因为本质上，这种方法就是人为的破坏人体的免疫保护机制，在杀死癌细胞的同时也对正常细胞产生攻击。在Yervoy官网（http://www.hcp.yervoy.com/）我们很容易地能找到，这种药物所产生的副作用，这些副作用有时会非常严重，甚至是致命的。好在，这种副作用产生的概率是比较小的。同时，许多研究团队注意到，单一的用某一种方案或者药物，其治疗效果并不是很好，可以利用多种方法相结合的方法，比如抗PD-1的药物和抗CALT-4的药物一起用，可能会有更好的治疗效果。目前，世界上许多实验室都开始研究多种癌症治疗方案相结合的策略，进行癌症治疗【13-15】。
最后，虽然两位科学家获得了诺奖的桂冠，但为这个领域做出突出贡献的还有许多。比如达纳-法伯癌症中心的著名免疫学家Gordon Freeman，哈佛医学院的免疫学家Arlene Sharpe以及耶鲁大学的陈列平教授。陈列平教授也是研究PD-1的，同时首次发现了PD-1的配体PD-L1，其贡献是非常突出的。虽然有些遗憾，Gordon Freeman在采访中仍表示了对Allison的祝贺，以及对其工作的赞赏【15】。而来自法国国家生物医药中心的免疫学家Jerome Galon也表示，两位获奖人实至名归【15】。总之，虽然有些遗憾，但不管怎样，人们都不会忘记那些为人类做出突出贡献科学家们的。
本文首发于【生物学霸】公众号
参考文献：
1 Minn, Andy J. & Wherry, E. J. Combination Cancer Therapies with Immune Checkpoint Blockade: Convergence on Interferon Signaling. Cell 165, 272-275, doi:10.1016/j.cell.2016.03.031 (2016).
2 McGranahan, N. & Swanton, C. Cancer Evolution Constrained by the Immune Microenvironment. Cell 170, 825-827, doi:10.1016/j.cell.2017.08.012 (2017).
3 Grivennikov, S. I., Greten, F. R. & Karin, M. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell 140, 883-899, doi:10.1016/j.cell.2010.01.025 (2010).
4 Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J. A. & Ribas, A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell 168, 707-723, doi:10.1016/j.cell.2017.01.017 (2017).
5 Karin, M., Lawrence, T. & Nizet, V. Innate Immunity Gone Awry: Linking Microbial Infections to Chronic Inflammation and Cancer. Cell 124, 823-835, doi:10.1016/j.cell.2006.02.016 (2006).
6 Lim, W. A. & June, C. H. The Principles of Engineering Immune Cells to Treat Cancer. Cell 168, 724-740, doi:10.1016/j.cell.2017.01.016 (2017).
7 Allison, J. P. Checkpoints. Cell 162, 1202-1205, doi:10.1016/j.cell.2015.08.047 (2015).
8 Wei, S. C. et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. Cell 170, 1120-1133.e1117, doi:10.1016/j.cell.2017.07.024 (2017).
9 Gao, J. et al. Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Cell 167, 397-404.e399, doi:10.1016/j.cell.2016.08.069 (2016).
10 Yao, S. & Chen, L. PD-1 as an Immune Modulatory Receptor. Cancer journal (Sudbury, Mass.) 20, 262-264, doi:10.1097/PPO.0000000000000060 (2014).
11 Kamphorst, A. O. et al. Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent. Science (2017).
12 https://www.nature.com/articles/d41586-018-06751-0?utm_source=briefing- dy&utm_medium=email&utm_campaign=briefing&utm_content=20181001
13 https://www.nature.com/news/cocktails-for-cancer-with-a-measure-of-immunotherapy-1.19745
14 https://www.nature.com/news/2010/100907/full/467140b.html
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：莫轩
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