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10月1日，美国的詹姆斯·艾利森（James Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo）因“发现免疫负调节所带来的癌症疗法”荣获2018年诺贝尔生理学和医学奖。为什么免疫细胞能发现癌细胞？CTLA-4和PD-1又是什么？免疫疗法的现状和未来会是如何？让我们带着这些问题，深入免疫疗法的复杂世界。
为什么免疫细胞能发现癌细胞？
当一个T细胞不是一件容易的事，它既需要杀死不正常的细胞，同时也不能伤害正常细胞，所以在动手时必须要十分谨慎。我们常在电影里看过这样的剧情：导弹发射前，需要不同级别的操作人员的重重确认，以避免错误发射。免疫系统也一样。在人体里，T细胞为了不误伤正常细胞，也有一套自己的确认机制。但是，狡猾的癌细胞也会利用这种机制逃脱T细胞的捕杀。
在我们深入了解背后机制的之前，我们首先要知道，为什么免疫细胞可以发现癌细胞？
在人体内，巨噬细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞会将自己识别到的异常蛋白告诉杀伤性T细胞。同时，正常的细胞会将自己内部的蛋白质通过细胞“告示牌“——MHC I 分子展示，如果MHC I 上展示的蛋白质并不是细胞的正常蛋白，而是抗原呈递细胞提供的异常蛋白（比如说病毒的蛋白质），T细胞就会发现那些受感染的细胞，并将它们清除。
顺便一提，如果病毒为了躲避T细胞的追捕而降低被感染细胞的MHC I 的话，这又会吸引另一个狠角色——自然杀伤细胞的注意。要感染人真是不容易啊。
但是，大部分癌细胞本身并没有被病毒感染，那么为什么T细胞也能发现它们呢？因为许多癌细胞有一个共同特点——容易突变。在癌细胞疯狂增殖的过程中，突变会不断地产生，从而产生非正常的蛋白，这些蛋白可以被抗原呈递细胞发现并告知T细胞，之后T细胞就可以去寻找这些带有非正常蛋白的癌细胞，并将它们消灭。
正如一开始所说，为了防止误杀，杀伤性T细胞的行动需要通过层层检查。这也就是CTLA-4和PD-1进入科学家视野的开端。
CTLA-4 和PD-1 的机制大不相同
虽然CTLA-4和PD-1同时登上了诺奖的奖台，但是它们的具体机制其实并不一样。
CTLA-4的作用体现在免疫反应的早期。它可以抑制T细胞的复制，从而在早期减轻免疫反应。在杀伤性T细胞和抗原呈递细胞交换情报的时候，T细胞上的CTLA-4和CD28会和抗原呈递细胞上的B7结合。CTLA-4能抑制T细胞复制，CD28能刺激T细胞复制。两者相互博弈，达成一种平衡。如果CTLA-4的信号更强，那么T细胞就会被抑制。如果CD28的信号更强，那么T细胞就会复制，产生更强的免疫反应。
除此之外，在另一种T细胞——负责缓解免疫反应的调节T细胞（Treg）中，CTLA-4也起到的重要的作用。也就是说，CTLA-4可以通过作用于至少两种细胞来减轻免疫反应：杀伤性T细胞和调节T细胞。
和CTLA-4不同，PD-1的作用则在于抑制杀伤性T细胞免疫反应的晚期。当杀伤性T细胞和它的目标接触时，如果目标有PD-1对应的分子——PD-L1，那么T细胞则不会大开杀戒。在健康人体内，PD-L1常见于白细胞，但在其他细胞中也有分布。
PD-L1是杀伤性T细胞免疫反应的另一道保险。但是一些狡猾的癌细胞也会利用这一道保险：它们在自己的表面大量表达PD-L1，即使自己在身体内疯长，T细胞也只会把它当作体内的良好市民。
虽然CTLA-4和PD-1的作用时间点不同，对T细胞带来的影响也不同，但是它们都可以作为肿瘤免疫疗法的目标。通过抑制CTLA-4、PD-1以及PD-L1，我们可以增强免疫反应，从而达到杀死癌细胞的目的。
从研究到疗法
在詹姆斯·艾利森、本庶佑，以及陈列平、高登·弗里曼（Gordon Freeman）和阿琳·夏普（Arlene Sharpe）在内的众多科学家以及医学工作者的努力下，许多以CTLA-4、PD-1以及PD-L1为目标的药物正在研发之中，有些还已经成功上市并造福病人。CTLA-4 抗体 Ipilimumab和 PD-1 抗体 Pembrolizumab 都在对抗黑色素瘤上凸显奇效。免疫疗法毫无疑问让人类在与癌症的攻坚战中攻下一大片城池。
但是在激动之余，我们也必须认识到目前免疫疗法的局限性。首先，免疫疗法依旧存在副作用，如过敏性湿疹。毕竟这些抑制免疫反应的通路本身就是为了保护正常细胞而设的，利用药物去除这些通路可能会导致过度的免疫反应，伤及无辜。
此外，免疫疗法并非对所有癌症都适用。如上文所说，癌细胞之所以能被免疫系统识别，是因为它们的突变导致了异常蛋白的产生。癌细胞突变越多，越容易被免疫细胞发现。因此，癌症对免疫疗法的反应率和癌细胞的基因突变率呈正相关。如果癌症本身的突变率较低，那么免疫细胞本来就难以发现它们，即使解除了抑制也帮助不大。所以，针对CTLA-4，PD-1以及PD-L1的免疫疗法对这些癌症依旧效果有限。
不过，免疫疗法也不仅仅是围绕着CTLA-4，PD-1和PD-L1。通过基因编辑T细胞产生的CAR-T疗法正在成为免疫疗法中的热门。同时，研究人员也将目光从T细胞转向其他免疫细胞，与肿瘤相关的巨噬细胞和中性粒细胞也被相继发现，为未来新疗法的诞生打下了基础。
我们的免疫系统是如此的复杂而重要，它不仅仅是我们对抗外界病菌的防线，也是清除自身癌细胞的得力助手；它既能帮助我们清除癌细胞，但也有可能被癌细胞放倒，甚至被利用。众多免疫学家的研究为许许多多癌症病人带来了希望。困难与机遇并存，对免疫系统的深入研究将会为我们带来什么？让我们拭目以待。
这篇文章写得比较专业，感谢每一位认真看完的朋友。
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文章最后一张图中，Merkel细胞瘤的突变率不高，但是PD-1抗体和PD-1L抗体对其效果显著，这是为什么呢？
参考资料：
Buchbinder, E.I., and Desai, A. (2016). CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition. American Journal of Clinical Oncology 39, 98–106.
Yarchoan, M., Hopkins, A., and Jaffee, E.M. (2017). Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. New England Journal of Medicine 377, 2500–2501.
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：虾说
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