本文是驻波对第一个哺乳动物细胞图谱的绘制者，浙江大学郭国骥教授的专访。包含图片8张，预计阅读时间11分钟。
谈到2017年全球生物领域的最热话题，“人类细胞图谱计划” 必然是最先出现的词条之一。利用单细胞测序技术的人类细胞图谱计划不久前得到了扎克伯格夫妇和各国政府的鼎力支持，堪比下一个“人类基因组计划”。在几乎所有目光和财力都集中在以Broad Institute为首的欧美顶尖机构的情况下，浙江大学郭国骥团队出人意料地成为最大“黑马”，完成全球第一个哺乳动物细胞图谱的绘制工作，一篇《Cell》论文于无声处听惊雷，在全球学术界的最前沿引起轰动。一个初出茅庐的年轻教授单挑了整个学术界，这背后是一帆风顺还是几经波折？驻波的采访小队有幸深入这篇里程碑工作的背后，为你带来这位一鸣惊人的青年教授亲口讲述的科研故事！
细胞和人类细胞组计划
1839年，德国科学家施莱登和施旺首次定义了生命体的基本单位——细胞。近200年来，关于细胞生物学的重大发现不绝于耳，细胞核、细胞器、cell cycle、cell skeleton——这个微小的生命元吸引了无数科学家的狂热追逐。
尽管如此，我们对于一些最基本的细胞生物学问题理解还十分有限。举例来说，人体一共有多少种细胞？每个细胞之间又什么异同？我们对于某一种细胞的认识是否在另一种细胞中仍然适用？类似的问题不胜枚举。由于各个人种、个人、组织器官中各类细胞的巨大异质性和庞大数据体量（~4*10^13 cells/person，是银河系恒星数量的100倍），这些问题一度很难回答。
这样的境况，让人们不禁回忆起20年前的遗传学窘境，不同的实验室使用完全不同的model systems，研究着不同来源的gene clones，探索着完全不同的问题，得到的结果大部分零星破碎，犹如盲人摸象。
“这是一个巨大的挑战，但挑战的背面就是巨大的机遇。”清华大学的张学工教授这样对我们说。随着这些年生命科学方面研究的不断深入，人们开始探索从基因表达和调控层面上来把人体解剖到每一个细胞，同时，以单细胞生物学(single-cell biology)为代表的技术快速发展使人们看到了这种探索的可能性。
1990年，美国NIH研究院打破了遗传学寂静的长夜，宣布开启人类基因组计划(Human Genome Project)，可以说完全重写了传统意义上人类对遗传学的理解方法和研究模式。2017年，在万众期待之下，美国Chan Zuckerberg Initiativ等和Broad研究所 联合全球科研力量，开展人类细胞图谱(Human Cell Atlas)的绘制工作，向这些问题的解决迈出关键性的一步。可惜的是，这个举世瞩目的科研计划主要还是由掌握单细胞测序核心话语权的少数美国和欧洲实验室主导，中国科学家在首批38个pilot projects中仅仅分得一席。
现实有趣的地方就在于，它总是和历史惊人的相似。被誉为20世纪三大计划之一的人类基因组计划，中国科学家艰难争取到了3号染色体短臂上30cM的一段测序工作，约占人类整个基因组的1%。而同期其他的参与国家，分别是美国54%，英国34%，日本6.8%、法国2.8%、德国2.2% (知乎 @萧芳权)。
在这个巨大反差的背后，浙江大学的郭国骥教授看到了机会。
郭：“现行的单细胞测序技术随爆炸式地增长，但是还有很多地方不够成熟，最主要的问题集中在测序信号质量和单胞分离成本的trade off。传统的方法（如Smart-seq, C1等）将细胞一个一个地捕获，但是一次最多只能完成数百个细胞，成本太高效率太低，用来完成人类全细胞测序不现实。现行的基于微流控系统的Drop-seq和10XGenomics技术，将细胞高速地包裹进许多微小的液滴中，再逐个进行barcode测序，通量很高，效率很快，可惜缺乏细胞捕获过程的质控，另外对设备的要求还是太高，不太容易Scale Up，从而满足人类细胞组计划的需求。基于这种考虑，我们设计了一套非常简便的琼脂糖微孔板单细胞捕获系统，并开发了基于Microwell-seq的单细胞测序技术。”
“技术，是解决问题的核心；成本，是发展技术的核心。”
郭教授如是说。
早在PhD期间，郭教授就对单细胞级别的早期胚胎发育过程很感兴趣，但是碍于成本太高进行的很艰难。他深切体会到了成本是技术实现的重中之重。“你可以有很好的想法， 但是没有可行的技术进行实现，再好的想法都等于没有。”
基于这一点，郭教授关注的问题是，如何在保证技术精度的同时，开发一种高通量低成本的单细胞分离、建库方法。在这样的努力下，郭教授团队开发的Microwell-seq应运而生，兼具了高通量和高质量的双重特性。
这种方法的核心器件是一种凝胶基的微尺度细胞阵列。在一块不足半个手掌大的凝胶上，分布着10万个直径30微米的“小坑”，待测的每个细胞都会落入其中一个小坑里。这样的凝胶“可以极低的成本重复使用，极大地压缩了建库的成本。”于此同时，郭教授始终坚持所有平台器件使用中国制造，在尽力压低成本的同时，也打破了国外的技术垄断。
今天（3月8日，距离郭教授工作发表刚好两周），英国Sanger研究所在其官网发文称，人类细胞图谱绘制工作也取得初步进展——人类发育细胞图谱已经测序完成，第一批数据正在进行分析。该图谱包括25万人类发育细胞，数量约为郭教授团队所测细胞数量的60%。这样的故事，听起来也有点耳熟。几乎就是人类基因组计划的传奇刺客，Craig Venter故事的翻版。
“我实在是想不出什么理由，当初为什么他们就拒绝了我们的稿件？”
汇集了所有人的智慧和汗水，实验室的第一篇文章被投到Nature Methods。而在漫长等待的煎熬之后，得到的却是令人大失所望的拒稿消息。讽刺的是，就在同一时期，由美国Broad研究所Shalek实验室所开发的一篇同样着眼于技术的Seq-Well文章却被接收。
采访中谈及此事，郭教授声音突然激动起来……“其实心里还是很失望的，我对我们的结果很有自信。我到今天也不能理解，都是做的造血系统，都是技术的革新，为什么我们的稿件被拒掉了。”遗憾的是，类似的事情其实经常在像郭教授团队这种junior labs和Asian labs身上发生。
与普通人不同的是，郭教授很快走出了这次的阴霾，他没有埋怨，而是将这份懊恼化为了继续打磨的动力。“可能是因为我们只测了whole blood，样本太少吧。我们想，既然我们的技术允许，为什么我们不一鼓作气，再试着解决一个更大的问题呢。我们一定要做出一个让他们找不出借口否定的工作出来。”
“我们要测一整只哺乳动物。”郭教授静静地说。
这是一个大胆的决定，这是业内掌握着最好资源和技术的实验室通力合作都还没有完成的工作。
郭老师也不只是说说而已。在之后短短大半年的时间里，游戏的平衡发生了微妙的倾移。借助Microwell-Seq独具的优势，人类历史上第一个哺乳动物的细胞图谱由郭老师所带领的团队，一点一画勾勒了出来。而这项全小鼠细胞组测定的主体工作，全部由浙江大学郭国骥实验室一个团队独立完成。
由于笔者的实验室工作也在single cell相关领域，文章见报Cell的第二天，几乎可以看到实验室所有人都在热烈地讨论这篇工作。虽然之前并不认识郭教授，但是这个工作所带来的轰动，让一点小小的自豪感在同为华人科研工作者的我心中激荡起来。
哈佛大学遗传学系教授，Drop-seq的先驱Steven McCarroll第一时间对这篇文章评论道：“Very much impressive work, I’m just so glad to see Chinese players taking part into this game.” 清华大学张教授接受我们的采访时也表示，郭国骥老师这篇文章非常出色，其中发表的技术和数据都很有价值，希望将来能向郭老师学习和共同探讨其中的信息学问题。
我把这些comments转达给郭教授，郭老师显得有点不好意思。
郭：“没有没有！如果说取得了一点点成绩的话，这远不仅仅是属于我们的credits，其实得益于很多老师和朋友帮助和支持。我们生命科学学院的陈铭教授，同济大学的岳锐教授，都给我们提供了很大的帮助。包括我也很感谢我的lab members，是他们的执着和坚定完成了这次的工作。”
郭：“这的确的是一件非常鼓舞人心的成果。虽然还有很多地方有待改进，但毫无疑问极大地增强了我们华人community的信心。我们想要让世界都知道，中国的科研力量和科技水平，完全能够达到国际水平，能够支持国际级大项目。”
谈到当今的华人科学圈，郭教授和张教授都对未来充满了信心。
张：“我很羡慕你们这一代得到了非常好的基础训练并掌握一些科技最前沿的东西。我想在有坚实基础的情况下，可能还是应该对某一科学或技术问题要有很深入地探索和有比较长远的眼光。”
郭：“像我们的一公先生的结构生物学，我的同事胡海岚教授最近的抗抑郁症的工作，前一阵子灵长类重编程……太多太多优秀的工作了！华人科学家越来越能在国际舞台上崭露锋芒。要说我们缺乏的，就是更多的信任和自信。”
“这很重要。” 郭老师特意补充道。
“讲道理，原先周围的人谁也没觉得我会成为一个科学家”
问到为什么要做biology，郭老师轻松地笑了笑。
郭：“科学的梦想从小谁都就有，只不过渐渐地有些人走了，有些人坚持了下来，仅此而已。成功的路都是弯弯绕绕一眼望不到头，无数的机缘巧合落在有准备的人身上，才汇合成了最后一个灿烂的结果。我们其实能做的，就是坚持自己内心所热爱的事。我记得徐国良老师曾经说过，科研，就是拿别人的钱，做自己喜欢的事，then why not? 你说是不是？”
郭：“那个…最后一句话你们发布的时候删掉好不好，我最近正好在申请funding…”
郭：“外面的世界纷繁浮躁，年轻的时候一定要耐得住寂寞，走自己真正想走的路。和你们一样，我也在学术和其他生涯的选择中犹豫过。本科时候我参与很多学生社团工作，很喜欢唱歌，甚至还想过做职业音乐人，也在一些平台上试着发过一些demo。其实说老实话，当初我周围的同学没有人觉得我会走科研这条路。但是我很幸运，最后还是这条路吸引了我。”
博：“未来如果有时间，考虑继续把自己的音乐继续做下去吗？比如，出一个单曲？”
郭：“哈哈，这个嘛…嗯……如果有时间的话……其实我还是很愿意的……”
“未来，你们年轻人要做大事情。”
在采访的尾声，我们想让郭教授这样的榜样给我们这些年轻学生留下点建议。郭教授显得十分不好意思。
郭：“我也还是一个小学生，很多事情我也还在学习的阶段，不敢说什么建议。但是我坚信有一点，那就是未来，就在你们这些年轻人身上。年轻人要敢于冒险，敢于做大事情。”
博：“多大的事情呢？”
郭： “下一个CRISPR，下一个相对论，下一个诺贝尔奖，you name it！这是你们年轻人应该有的使命感。”
张学工教授后来在接受采访时说：“虽然我知道无论个人之间、实验室之间还是学校之间、国家之间都存在竞争。但我一直觉得对科学不应该抱着竞争的心态来做，而是应该以对科学问题本身的追求为动力。”
科研无国界，但我想只有中国科学发展到今天，我们才终于能有底气对世界说：
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：desmond
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