祝贺覃老师以及相关团队，为中国能有这样原创性的成果感到激动和骄傲。
美国时间8月1日的这天关于酵母基因组发表了多篇重磅研究工作。
总结一下美国时间8月1日（北京时间8月2日凌晨）发生的几件与酵母染色体相关的大事件：
1. 中国植生所覃重军课题组及相关合作课题组创造了一个单染色体酵母丨Nature
2. 纽约大学Jef Boeke团队创造了双染色体酵母丨Nature
3. 酵母一号染色体从头合成完成丨Biorxiv
为什么大家喜欢在8月1号这天发表生物领域的重磅研究工作呢？因为这天的英文缩写表示为：AUG 1st。其中AUG正是基因表达的第一个起始密码子，这种巧妙的契合也让大家喜欢在这天发表重要的工作。
好了，接下来让我们进入正题，我将对中国植生所覃重军课题组及相关合作课题组发表的文章《Creating a functional single chromosome yeast》进行简要的总结和解读。
自然界中真核生物的染色体数目各异，绝大多真核生物都包含多条染色体，比如人类有46条染色体，狗有78条染色体，而有的蝴蝶的染色体数目多达200条以上！当然也存在一些特殊的情况，比如雄蚁Myrmecia pilosula则仅含有一条染色体。就今天我们谈论的主角酵母来说，不同种类的酵母的染色体数目也是多样的，比如同属于酵母的酿酒酵母单倍体拥有16条染色体，而另一种粟酒裂殖酵母却只有3条染色体。
所以我们就会对这种现象存在疑问，为什么不同的真核生物会存在不同的染色体数目呢？染色体的数目的多少是否对真核生物存在明确的生物学意义？从开头的介绍中我们已经知道，不同的生物拥有不同的染色体数目，而且并不是染色体数目越多就代表着进化上更加高级，因为你很难说蝴蝶或者狗狗在进化上相比人类更加高级。
我们知道原核生物大多只拥有一条环状的染色体，而前面也提到雄蚁Myrmecia pilosula则仅含有一条染色体就可以维持生命的存在。所以科学家就在思考那么有没有可能通过一条染色体，来承载真核生命的所有遗传信息维持生命的存在呢？
美国时间8月1日（北京时间8月2日凌晨），来自中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所的覃重军课题组、赵国屏院士课题组以及中科院生化细胞所周金秋课题组组成的合作团队在《自然》杂志发表的文章《Creating a functional single chromosome yeast》回答了这个问题：答案是肯定的。
在这篇文章中，科学家首次通过实验手段，实现对一个物种的染色体数目进行系统和大规模的改造，创造了仅含有单条染色体的真核酵母细胞。
对于文章具体细节的介绍和解读已经很多，具体内容可以查看一下链接。
16条染色体拼成1条，功能却没有差别 | 前沿Nature突破丨中国学者创造单条融合染色体酵母–元英进、戴俊彪等解读
在这里我想对文章的具体内容进行一个简要的总结。
A. 为什么要这么做？这么做基于的知识背景是什么？
- 几乎所有的真核生物都是多染色体，但是存在少数真核生物如雄蚁Myrmecia pilosula则仅含有一条染色体。
- 真核细胞中染色体的数量并没有与细胞本身有着明确的关联。
- 同时真核拥有多染色体似乎并没有赋予其进化上的意义，因为不同真核生物间的染色体数目差异很大。这和生物基因的数量关系比较类似，并不是基因数量越多就代表进化上更加高级。
B. 构建单染色体酵母的基本原理
1.这个过程需要15轮染色体end-to-end的融合连接过程，在这个过程中一共删除了15个中心粒以及30个端粒序列。
2.在融合的过程，遵循着以下步骤以及原理：
- 为了形成融合稳定的染色体，同时避免双着丝的染色体，必须同时一个着丝粒和两个端粒：这个过程主要是利用了两个工具—第一个是高效的CRISPR-Cas9切割系统，第二个是酵母中的同源重组系统。
- 唯一的一个中心粒最终故意的大致放在了单染色体的中间部位，目的是保持两个臂的平衡。
- 染色体融合的顺序是随机选择的。研究组之前做过实验，证明过不同的组合（8组）均可以成功的实现融合，得到的酵母株系和野生的株系生产状态基本一致，这也说明染色体融合的顺序是可以随机选择的。
- 因为要对着丝粒和端粒进行删除，所以需要考虑删除的序列不会影响周围相连的基因。
- 此外，和端粒相关的长重复序列（长约2KB，在不同的染色体上都有）最终也被删除了，原因是为了避免潜在的同源重组。
C. 单染色体酵母长什么样？与野生型有什么区别？
简单与野生型相比，单染色体酵母的三维结构发生了巨大的改变，主要由于三点原因：
- 着丝粒相关的染色体间的相互关联全部丢失
- 端粒相关的染色体间的相互关联大部分丢失
- 染色体内部的相互关联丢失了67.4%
同时单染色体酵母能够支持细胞生命的存在，但是在不同环境、竞争条件下配子产生以及存活率上均受到了负面的影响。
D. 关于文章的讨论与思考：
- 合成生物学的快速发展促使了对酵母的设计和改造，比如著名的酵母基因组合成计划Sc2.0。这些改造和设计后的酵母基本与野生的酵母一致，这也从一定程度上说明了酵母这种生物可以容忍大规模的基因组工程化改造。
- 这是人类第一次在实验室中创造了单染色体真核生物。
- 之前诸多工作表明染色体在细胞核的位置以及染色体间的相互作用可以影响基因表达。但是单酵母染色体使得原有的染色体三维构型发生了巨大的变化，同时单染色体酵母的转录组却几乎没有发生变化。这些观点都表明染色体间的相互作用对于酵母全局的基因转录的影响几乎是可以忽略的（这一点直接挑战了对染色体三维结构的研究领域）。
- 同时结果比较让人惊讶的是：单独一个着丝粒，仅仅125bp长就能够支持一个11.8Mb巨型染色体的分离过程，这种巨型的染色体比野生酵母中最长的染色体的长度成了8倍之多。
- 当然染色体的增长也一定带来了诸多的负面影响。比如通过分析发现，涉及DNA复制压力的相关基因上调，这表明染色体的增长增加了DNA复制过程的压力。同时结果中还发现单染色体酵母有倾向于形成多倍体的趋势，这表明染色体在分离过程中的确存在缺陷。这可能对配子产生以及生存能力造成负面影响。
- 同时这种负面结果的产生，比如分离缺陷或者DNA复制压力增加的现象，可以在一定程度上解释为什么真核基因组需要组织成多染色体形式。
（后续添加，包括对评论区的一些回复）我认为最直接的意义在于证明了真核系统多染色体的存在意义与细胞的核心功能关联并不是很大。这与生物的进化程度与基因组大小没有直接关联是相通的，即染色体的数量多并不代表着生物处于进化树的更高层次。同时染色体的数目的减少（基因整合在一起），仍然可以维持复杂的生物系统运行。
同时端粒作为多次获得诺贝尔奖级别的成果，在真核酵母中的单染色体改造中发现其作用并没有体现出来，这一点比较让人意外。
同时文章中直接提到色体三维构型发生了巨大的变化，同时单染色体酵母的转录组却几乎没有发生变化。这些观点都表明染色体间的相互作用对于酵母全局的基因转录的影响几乎是可以忽略的。这对于研究染色体三维甚至四维结构的领域是一个不小的冲击。
同时这此工作是在酵母中完成的，酵母号称是“真核生物的大肠杆菌”。我曾在一篇文章中提到这点，链接：真核细胞合成生物学面临的挑战。酵母的整个基因组相对来说更加容易改造同时复杂度相对也小于其他的高等生物，所以单染色体的设计策略能否应用于其他的高等生物，比如植物，甚至哺乳动物细胞，还是未知的，需要进一步探索。
同时染色体的单一化在酵母中虽然支持生命系统的运行，在宏观的转录组层面也没有很大的改变，但是很显然这样大规模的改变一定会对酵母产生影响的，这种影响可能需要更多的实验来探索，比如单染色体酵母在进化上的表现如何？
E. 最后再多说一点
同期来说，还有另一篇工作背靠背发表在《自然》杂志，名为《Karyotype engineering by chromosome fusion leads to reproductive isolation in yeast》，来自著名学者、纽约大学的Jef Boeke教授。这篇工作最终获得了只含有两条染色体的酵母株系。但是个人来说，我认为这一次中国科学家的创新性、前瞻性以及工作细致程度相比于国外的团队来说均处于领先水平。当然两项科研工作均值的尊重和肯定，均是推动人类理解生命本质的发展成果。
今天中午看Twitter，看到Jef Boeke教授也是连发几条推特，对覃老师以及相关人员工作大加赞扬。
同时看到相关覃老师的报道了解到了覃重军老师很不容易的坚持，值得我等青年研究人员尊敬和学习。
“在这次竞争中，我们可以说完胜了美国科学家！”覃重军掩抑不住内心的兴奋。美国科学院院士杰夫·博伊克是研究酿酒酵母的遗传学大家，国际酵母基因组计划的总负责人。2017年，美国《科学》杂志发表的七篇有关酿酒酵母全基因组合成论文的工作，就是由他主导。当时，中国科学家参与其中，并发表了四篇论文。
“如果没有七八年前从传统的链霉菌分子操作研究向合成生物学的痛苦转型，就无法获得今天的成功。”覃重军在接受记者采访时说，过去五年中，他写下了超过2000页的科学思考和实验设计，每一页内容都见证了过程的曲折。
2011年，覃重军从构建模块化简约化大肠杆菌和天蓝色链霉菌底盘细胞入手，建立起了一支精干的研究团队，并与同事尝试创新一系列高通量基因组操作体系。就在最困难的时候，他获得了来自中科院、植生所的经费支持，“我是研究所里有名的经费‘负翁’，但终于成功了！”
祝贺覃老师以及相关团队，为中国能有这样原创性的成果感到骄傲！
参考文献：
1. Shao, Y. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-018-0382-x (2018).
2. Luo, J., Sun, X., Cormack, B. P. & Boeke, J. D.Nature https://doi.org/10.1038/s41586-018-0374-x(2018).
3. Yeast chromosome numbers minimized using genome editing
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：孟凡康
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