难道科学研究也需要蹭热点吗？在电影“我不是药神”热映期间，有关白血病机制、药物靶点及治疗方面的研究也是不断取得新进展，现在，我们一起来汇总一下近期发表在顶级期刊“CNS”（Cell、Nature、Science）及其子刊的文章吧。

《Nature》：综述儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的病因机制。

儿童白血病分型

儿童期急性白血病是现代社会最常见的儿童癌症，占所有病例的三分之一，每十万名儿童中大概有10-45名会发生病变。现在采用联合化疗可以使ALL的治愈率达到90%，但病因机制不明确。本综述还从单卵双胞胎中ALL比较基因组学开始，利用融合基因标记技术，对白血病病发机制进行阐述。在ALL中常见的融合基因有ETV6、RUNX1、MLL-AF4、BCR-ABL1等。

有观点认为儿童病发白血病的原因与环境有关，比如甲醛超标，但是目前的研究数据仅能证明电离辐射是ALL的一个致病因素。感染也可能会引起儿童ALL病变，在本综述中提到了一种“延迟感染”假说。在围产期或婴儿期，儿童受到微生物或病毒感染，免疫系统的先天和适应性免疫力会进化提高，促进调节性T细胞并影响炎症信号传导通路。但是在如今这个社会，儿童呵护备至，成了真正的“温室的花朵”（用句小编的话就是，太矫情了），以至于儿童缺乏这种感染，导致免疫系统失调或错误，因而，增加了儿童白血病的发病率。

《Nature》：白血病侵入中枢神经系统的机制

ALL入侵CNS模型

7月18日《Nature》在线发表了题为《Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system》的文章。急性淋巴细胞白血病具有转移至中枢神经系统（CNS）的显着倾向，研究发现细胞不能破坏小鼠的血脑屏障，但是会通过椎骨或颅骨骨髓和蛛网膜下腔的血管迁移到CNS。α6整合素与层粘连蛋白相互作用可以介导ALL细胞向脑脊液迁移。

PI3K蛋白激酶在调节细胞生长和存活中具有重要作用。在本次研究中，PI3Kδ抑制剂可以减轻中枢神经系统的疾病负担，对ALL细胞运动性进行调节。通过对小鼠模型的研究，发现ALL细胞可以穿过连接骨髓和脑膜的血管通道，脑膜是人体中CNS白血病的主要部位。在未来的研究中，这种独特的ALL运输通路可能参与免疫监视或炎症过程。因此，探索正常和恶性免疫细胞对血管支架之间的相互作用，可以解释侵入CNS的多个干预点。

《Cell》子刊：公布Cirmtuzumab对慢性淋巴细胞白血病患者的|期实验结果

ROR1信号转导通路

这篇题为“Phase I Trial: Cirmtuzumab Inhibits ROR1 Signaling and Stemness Signatures in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia”的文章发表在近期的《Cell Stem Cell》杂志。在这项研究中有26名CLL患者接受了一种人源化的单克隆抗体Cirmtuzumab的治疗，最大剂量可以达到20 mg/kg，且没有剂量限制毒性，每周输注两次药物可以延长治疗时间。药物靶向CLL上的ROR1信号传导并减少RhoA和HS1的激活，抑制CLL中多能基因的表达。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）就是电影“我不是药神”中提到的那种白血病，这种疾病不是典型的癌症干细胞介导的恶性肿瘤，但是患者会有异常的造血干细胞，会产生类似于小鼠中CLL的单克隆B细胞，具有干细胞特征，具有自我更新或分化能力。95%患者的肿瘤B细胞中会表达ROR1，ROR1高水平表达对CLL预后会产生不利影响。ROR1可以作为Wnt5a的受体，刺激ROR1依赖性白血病细胞激活Rho-GTP酶。Wnt5a诱导ROR1募集14-3-3z和DOCK2，促进Rac1/2的活化，增强白血病细胞增殖，因此抑制ROR1信号传导可能对癌症患者具有治疗效果。

本次研究基于抑制ROR1信号传导，从ROR1单克隆抗体文库中开发了一种抗体Cirmtuzumab。这种抗体对人ROR1的细胞外结构域中的独特表位具有高亲和力和特异性。抗体会阻断Wnt5a诱导的ROR1信号传导，抑制HS1的磷酸化和激活Rho-GTP酶，抑制与EMT相关的基因。本研究确定了此种抗体的完全性和耐受性，为进一步临床研究进行了评估。

《Cell》子刊：揭示NT5C2突变的结构和机制可以激活复发性淋巴细胞白血病中的巯基嘌呤抗性。

NT5C2突变与ALL相关机制

研究发现NT5C2突变通过不同的机制激活白血病对6-巯基嘌呤的抗性，主要有三类突变：I类突变将激活螺旋A锁定在活动配置中，包括等位基因K359Q和L375F，其在没有变构激活的情况下显示出核苷酸酶活性的强烈增加；II类突变破坏了内置的关闭调节机制，等位基因占复发相关NT5C2突变的> 95％，在基础条件下显示核苷酸酶活性水平增加；III类突变缺乏C-末端激活制动，主要是Q523X等位基因，显示出与WT NT5C2类似的核苷酸酶活性，但对变构激活具有超高反应性。

对疾病中涉及的生物分子进行详细的功能性理解对于制定合理的治疗策略至关重要。在本文中，对NT5C2的结构和生物化学研究为核苷酸酶的作用模式和调节具有重要作用，阐述了负责酶的无活性构型、触发变构激活的机制。在不存在与效应位点结合的变构激活剂的情况下，NT5C2保持无活性状态。

《Cell》子刊：发现AMPK/FIS1介导的线粒体自噬对人AML干细胞自我更新的影响新机制

AMPK/FIS1介导线粒体自噬对LSCs影响

研究发现，人急性髓性白血病干细胞（LSCs）依赖于FIS1介导的线粒体自噬来实现自我更新和存活。AMPK在人类LSCs中具有组成型活性，位于FIS1的上游，调节FIS1的表达，以及刺激线粒体自噬。AMPK信号传导或FIS1活性的破坏导致根除LSC，FIS1损失减弱线粒体自噬并损害AML的LSC潜力，FIS1缺失诱导AML中细胞分化和细胞周期停滞以及GSK3抑制。

在AML中，已经证实线粒体翻译、线粒体DNA拷贝数以及其它性质与正常的造血细胞相比存在差异，这表明改变线粒体活性对于白血病生成具有重要重要。在本研究中，AML的LSCs处于由AMPK和FIS1激活介导的线粒体动力学的独特状态，通过GSK3介导下游信号起到抑制分化的作用。数据显示AMPK可以在mRNA和蛋白质水平上调节FIS1，但不清楚AMKP和FIS1之间的关联是否是直接的。AMPK信号传导在ROS低的LSCs中表达活跃，AMPK的抑制导致LSC潜能丧失。表明AMPK信号可能是细胞或线粒体应激与FIS1介导的线粒体自噬直接的关键节点（如下图）。

AMPK对线粒体自噬的影响机制

《Science》：抑制TNK2对PTPN11突变引起的白血病具有治疗效果

TNK2作用机制

PTPN11是一种酪氨酸磷酸酶，参与幼年型骨髓单核细胞白血病（JMML）、急性髓性白血病（AML）和其他恶性肿瘤的发病。激活PTPN11突变，可以增加下游增殖信号传导和细胞存活。本文研究发现TNK2可以激活PTPN11，并且JMML和AML细胞对TNK2抑制敏感。PTPN11和TNK2直接相关作用，TNK2可以使PTPN11磷酸化，但在负反馈中又可以使TNK2去磷酸化。TNK2和PTPN11的协同表达会增加MAPK信号传导，增强骨髓细胞中的集落形成。TNK2抑制剂可以阻断MAOK信号和集落形成，降低疾病负担，数据表明TNK2是PTPN11突变型白血病的有希望的治疗靶点。

白血病研究进展文章的“暴发”与电影“撞衫”，只能说是一种巧合。更多的原因是白血病在分型和预后上比较复杂，尤其是急性淋巴细胞白细胞。药物靶点多样性决定了治疗策略的不同，因此，在进行化疗、放疗等传统治疗或靶向、免疫、干细胞移植等新兴治疗的选择或联合治疗时，需要进行综合考虑。而白血病的发病机制和靶点治疗效果研究就成为了研究热点。

参考文献：

Mel Greaves. A causal mechanism for childhood acute lymphoblastic leukaemia. Nature Reviews Cancer. volume 18, 471–484 (2018)

Hisayuki Yao, et al. Leukaemia hijacks a neural mechanism to invade the central nervous system. Nature. 18 July 2018.

Choi MY, et al. Phase I Trial: Cirmtuzumab Inhibits ROR1 Signaling and Stemness Signatures in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Cell Stem Cell. 2018 Jun 1;22(6):951-959.

Pei S, et al. AMPK/FIS1-Mediated Mitophagy Is Required for Self-Renewal of Human AML Stem Cells. Cell Stem Cell. 2018 Jul 5;23(1):86-100.

Chelsea Jenkins, et al. Synthetic lethality of TNK2 inhibition in PTPN11-mutant leukemia. Sci. Signal. 17 Jul 2018.

来源：知乎 www.zhihu.com

作者：义翘神州

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