本文为专栏中第三篇关于寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）的文章，第二篇关于ZIKV疫苗的文章。
Vigorous Cooler：潜在的威胁——寨卡病毒（Zika Virus）Vigorous Cooler：寨卡候选疫苗在非人灵长类身上也显示出全面保护效果
本文材料来自《柳叶刀·传染病》Development of vaccines against Zika virus综述。
寨卡病毒作为一种黄病毒，到底是像乙型脑炎病毒（日本脑炎病毒 JEV）一样只有一个血清型，所以疫苗容易研制。还是跟臭名昭著的登革病毒（DENV）一样存在不同的血清型，进而有可能招致抗体依赖的增强作用而引起严重后果。
Tips：抗体依赖的增强作用即ADE效应，预先感染一种血清型的DENV一般症状不严重，机体会产生有效的中和抗体和非中和性抗体，这些非中和性抗体会在下一次不同血清型的DENV感染时作为“特洛伊木马”，协助病毒更容易进入带有抗体Fc段受体的细胞（Mo、Mφ），产生更高的病毒滴度，进而造成严重症状，比如登革出血热和登革休克综合征。
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世卫组织2016年3月的一份报告显示，目前已知有18种寨卡病毒疫苗正在开发中，但这些疫苗进展最快的也仅处在临床前的早期研发中。这些候选疫苗的研发使用了各种技术和方法，包括灭活寨卡病毒、减毒寨卡病毒、表达寨卡病毒蛋白的活或灭活病毒重组载体（例如登革病毒，改良的安卡拉痘苗病毒，腺病毒，慢病毒，麻疹病毒等），表达寨卡病毒膜蛋白的病毒样颗粒，重组蛋白疫苗，DNA质粒疫苗，mRNA疫苗，蛋白质纳米颗粒结合物和基于短肽的疫苗等等。这些疫苗由制药、疫苗公司，大学，政府机构，私人基金会和多学科合作组织研发和评价试。此外，几家大型的疫苗公司正在评估他们现有的疫苗平台是否可以应用于针对性保护寨卡病毒的感染。
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这些研究期的疫苗至少在动物模型上显示出了较好的保护效果。
- 但是对于应用于人群的ZIKV疫苗来说，ZKIV的最大危害在于在妊娠期可能诱导胎儿畸形，这是一种严重的公共为卫生问题。所以，最理想的疫苗应该在怀孕期间可以安全使用的非复制平台，比如全病毒灭活疫苗，选定病毒蛋白的亚单位疫苗，或是基于mRNA、DNA的疫苗。
- 如果交叉反应诱导的中和保护作用足够，从安全角度考虑，应该选用与胎儿畸形无关的寨卡病毒株（比如非洲谱系的毒株）。
- 另外，针对不同人群，ZIKV感染造成的风险明显不同，比如孕妇、健康男性（病毒可在精液中存在半年以上），免疫系统发育不成熟的婴儿与儿童，健康成年人和老年人（免疫系统的衰老可能会造成格林 – 巴利综合征[Guillain-Barré syndrome] 风险增加）。
- 再有就是，是不是有黄病毒感染暴露史？或者免疫缺陷个体（这部分人群也越来越多）？
所以，针对这些不同的人群，可能需要在针对寨卡病毒的疫苗上进行可适用于特定人群的种类并有针对性的对其进行优化。
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还有一个值得关注的问题是——疫苗评价的终点是什么？
从疫苗的效能角度来看，需要确定最佳终点。
可选择的终点包括临床疾病显著减少、疫苗接种者不产生病毒血症，或预防神经系统并发症或先天性寨卡病毒综合征。迄今为止，临床试验中的候选疫苗显示出在动物模型中观察到的预防感染的功效终点。但在动物模型中测试的次要终点包括推定的免疫学保护相关性（即中和抗体滴度高于某个阈值）。将这些相关因素在大型随机临床试验中保护作用的实际关联起来将有助于疫苗的开发和功效测试。在没有关于寨卡病毒的具体数据的情况下，来自其他黄病毒的免疫相关性也可能作为一个参考，特别是建立最初的动物模型。但其他黄病毒之间的保护相关性还没有共识——比如登革热预防中没就被有普遍接受的保护因素。
所以，由于需要确定特定的保护终点是什么——临床疾病，亚临床感染或先天性寨卡病毒综合征，使得这种相关性变得比较复杂。
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最后一点需要考虑疫苗效果的病毒感染方式的差异——是蚊子叮咬传播的，还是性传播的（粘膜暴露），甚或是母体传播感染的。
不同的感染模式可能需要不同类型的疫苗和不同的临床终点或功效指标。
例如，亚临床寨卡病毒感染仍然可能导致先天性寨卡病毒综合征，因此需要考虑实施这些考虑因素的研究设计终点，包括寨卡病毒的亚临床终点（血清学转换，频繁的血清学检测以及能够检测出早期或者亚临床感染状态时的病毒血症【这时候病毒血症很短，或者血清病毒滴度低，检测起来比较困难】）。
从监管的角度来看，疫苗可能更直接地为健康的儿童和成人免疫，以便在育龄期之前实施大规模疫苗接种策略。
尽管如此，由于怀孕期间寨卡病毒感染时相当大的发病率，孕妇和育龄妇女应该是疫苗开发和评估的首要对象。
这一群体中广泛接受的疫苗研究伦理框架，早期妊娠免疫接种相关免疫应答的知识缺乏，在妊娠中使用疫苗相关的监管问题，以及缺乏对妊娠期疫苗评估结果的标准定义，使用风险与效益上实时安全评估方面的困难，特别是在其他地区与不良分娩结果相关的感染，以及在公共卫生资源不足的地区难以获取这些数据——这些都导致获得基线数据较为困难。
减毒活疫苗的设计对潜在怀孕妇女或免疫功能低下的个体施用时会产生严重问题，特别是在可能无法获得早期妊娠的廉价和快速检测的地理区域。在某些地理环境下，可能需要通过母亲免疫接种和随后的新生儿或婴儿保护措施为未出生和新生儿提供被动保护。
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另外，关于疫苗的研发还有一些其他需要考虑的问题——
适合广泛应用的低成本疫苗， 因为在欠发达国家大规模使用是全球有效应对的关键。
需要在公共卫生观点上关注的其他问题包括——疫苗注射的便利性，对冷链的潜在需求，保护性免疫的多剂次，免疫反应的持续时间，以及免疫应答与保护作用相关性的确定，潜在的ADE效应（大部分是ZIKV流行区也是其他黄病毒的流行地区，所以对人群免疫接种导致的疾病需要区分是疫苗诱导的免疫和还是其他野生病毒诱导的免疫）。
Key challenges for Zika virus vaccination
•Antibody-mediated immune enhancement of dengue virus infection needs to be avoided
•The vaccine should be able to elicit protective immunity, regardless of previous exposure to dengue virus
•The vaccine needs to be safe for vulnerable populations, including pre-pubescent children, pregnant women, and men and women of childbearing age
•Protective immunity should be transferred to the developing fetus and newborn child
•Vaccination should not cause neurological side-effects, especially given the link between Zika virus and Guillain-Barré syndrome
•To date, there is not an established correlate of protection
•The vaccine should protect healthy adults, young children, pregnant women, and unborn fetuses—who could all require a different level of immunity
•Clinical efficacy is very difficult to assess when 80% of infections are asymptomatic
寨卡病毒疫苗接种的关键挑战
•需要避免抗体介导的登革热病毒感染免疫增强
•无论以前是否接触过登革热病毒，疫苗应该能够引发针对ZIKV的保护性免疫
•疫苗需要对高危人群安全，包括青春期前的儿童，孕妇以及育龄期的男性和女性
•应将保护性免疫力转移给发育中的胎儿和新生儿
•疫苗接种不应引起神经系统副作用，尤其是考虑到寨卡病毒与格林巴利综合征之间的联系
•迄今为止，还没有建立应答效果与免疫保护的相关性
•疫苗应该保护健康的成年人，幼儿，孕妇和未出生的胎儿——这些都需要不同程度的免疫力
•当80％的感染无症状时，临床功效是非常难以评估的
来源：知乎 www.zhihu.com
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