这是一篇迟到至少5年的文章……
早在2013年，于马来西亚举办的第7届国际艾滋病学会会议（7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention）上，关于依非韦伦（Efavirenz，EFV）减量的讨论就激起了学界的广泛兴趣：ENCORE1 研究的48周初步结论表明，EFV 400mg对病毒抑制的效果不亚于600mg的传统剂量，同时，由于减少了药物剂量，患者不良反应也相应减少。2015年4月，ENCORE1 的96周研究结果发表，再次证实了EFV 400mg疗效和600mg标准剂量相当，并正式建议EFV400mg作为联合抗病毒治疗方案中的常规剂量。2018年2月，美国FDA正式批准了首个含EFV 400mg的三药合剂，该合剂由美国仿制药生产商迈兰（Mylan）生产，商品名SYMFI LO，合剂中的另外两药成分为替诺福韦+拉米夫定。据悉，即将于2018年底颁布的新版艾滋病诊疗指南中，也将推荐国内感染者服用低剂量依非韦伦。所以，今天这篇文章，将就EFV减量研究的始末略作一概述，以便大家为将来治疗方案的变更作好准备。
依非韦伦，非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的「代表作」
药如其名，非核苷类逆转录酶抑制剂是通过与HIV的逆转录酶结合，改变其空间构型，抑制病毒RNA逆转录为DNA，从而发挥阻碍HIV复制的功能。1998年9月获批上市的依非韦伦，是第14个获批的抗艾药物，由于其疗效优于或不劣于同属于NNRTIs的奈韦拉平以及同时期上市的蛋白酶抑制剂（PIs），且具有半衰期较长，吸收好、无食物禁忌，只需一天给药一次，对人体各生理屏障的穿透效果较好等特点，EFV作为明星药物迅速得到学界以及市场认可，成为世界范围内处方最多的抗艾药物之一。时至今日，依非韦伦+替诺福韦+拉米夫定（或恩曲他滨）构成的联合抗逆转录病毒治疗方案依然是WHO指南推荐成人、青少年以及孕产妇HIV感染者使用的一线治疗组合（World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. World Health Organization, 2016.）
但是，完美药物是不存在的，失眠、多梦、眩晕等神经精神症状以及皮疹、肝功能损害等不良反应影响了EFV的临床应用。研究证明，长期服用EFV的感染者，其发生自杀倾向、严重抑郁、偏执和躁狂等严重不良事件的风险明显升高。因此，在医疗资源更为丰富的欧美国家，由于整合酶抑制剂等疗效更好、不良反应更少药物的出现，含EFV的抗病毒方案已不作为首选。EFV上市这么多年，积累了大量的临床应用资料，最大问题在于它的不良反应，如果能够针对性的扬长避短，EFV依然是十分优秀的抗病毒药物。而且EFV价格一降再降，对于资源有限的发展中国家而言，轻易放弃这样一种药物选择，对患者和卫生系统而言都会带去不小负担。
如何在抗病毒方案中保留EFV，同时尽量减少其不良反应发生率，就成为了近年来学界关注的热点之一。
追根溯源，600mg qd依非韦伦怎么来的？
一般说来，一个新药必须经过药品研发、动物实验以及一二三期临床试验确定其药代动力学、实际疗效、不良反应发生情况等才可申请上市，对于一些临床试验结果超过预期的关键药品则可能会进入绿色通道，快速通过审批上市。1998年，几个主要临床试验（DMP 266-006, DMP 266-020, 以及 ACTG 364等）的结果都显示，依非韦伦联合其他药物组成抗病毒方案能够给患者带来明显临床获益，依非韦伦也因此得以进入快速审批通道，提前上市。*注：DMP 266是依非韦伦未上市前的药物代码。
DMP 266-006研究中，服用依非韦伦（600mg）+齐多夫定+拉米夫定的患者在经过24周治疗后，有71%病载都低于检测水平（<400 copies/ml），相比之下，服用茚地那韦+ 齐多夫定+拉米夫定的患者该比例只有55%。类似的，DMP 266-020研究以及ACTG 364研究中，使用含依非韦伦600mg抗病毒方案的患者，其服药24周时的病毒抑制率都要明显高于或不差于对照组。
其他相关临床试验数据也被一同提交给FDA审查。其中，DMP 266-003、DMP 266-004以及DMP 266-005三个临床试验分析了不同剂量依非韦伦的治疗效果。DMP 266-005对比了200mg、400mg、600mg依非韦伦以及安慰剂联合拉米夫定/齐多夫定的治疗效果，结果显示，治疗16周时，服用200mg、400mg、600mg依非韦伦的患者中，分别有81%、74%、71%病毒低于检测水平（<400 copies/ml），组间无统计学差异。该研究的后续研究结果也在1998年的国际艾滋病大会（International Conference on AIDS 1998 Geneva）上进行了报道：24周时，服用不同剂量依非韦伦的患者，其病毒低于检测水平的比例并没有统计学差异。这些研究数据说明，联合抗病毒治疗方案中的依非韦伦剂量即使低至200mg，也可以发挥充足的病毒抑制作用，至少短期内是同等有效的。
FDA也对依非韦伦的不良反应及安全性进行了总结。EFV最常见的不良反应就是精神神经系统症状（52%）。患者多在服药1-2天内出现眩晕、注意力不集中、失眠、嗜睡、多梦等症状，这些症状一般不严重，坚持服药2-4周后即可缓解。 对于既往存在精神疾病或者物质滥用病史的患者，如果服用依非韦伦，其发生严重抑郁、自杀倾向、癫痫、幻觉等情况的风险会增加。睡前服用依非韦伦有助于减轻EFV所致精神症状对患者正常生活的影响。
依非韦伦等NNRITs药物还有一个大问题就是比较容易发生耐药，单个氨基酸替换突变就可以导致耐药的发生，而且会对同类药物产生交叉耐药。比如病毒如果发生K103N突变，就会同时对奈韦拉平、依非韦伦、地拉韦啶等药物产生耐药性。由于缺乏低剂量依非韦伦应用的长期数据，为了尽量避免耐药突变的发生，在当时可选治疗药物还很有限的情况下，尽管不良反应较多，FDA还是推荐600mg qd的依非韦伦作为常规治疗选择。
小心求证，400mg qd依非韦伦终获认可
决定EFV的疗效和不良反应发生情况的，究其根源，是EFV的血药浓度。2001年Catia Marzolini等人发现EFV血药浓度低于1mg/L的患者，病毒学失败率达50％，而血药浓度在1-4mg/L的患者以及4mg/L以上的患者仅为22％及18％；同时4mg/L以上血药浓度组神经系统毒性是1-4mg/L组的3倍，故提出EFV推荐治疗浓度在1-4mg/L。但实际上，依非韦伦血药浓度的个体差异很大，而且饮食以及药物相互作用都会让EFV血药浓度发生明显波动。
协和医院的李太生教授课题组做过研究，服用600mg依非韦伦的国人感染者，服药时间越长，体内血药浓度越高：4周时，患者EFV血浆药物浓度大于4mg/L者，占28.3％，24周时EFV血浆药物浓度大于4mg/L者占34.8％，48周时EFV血浆药物浓度大于4mg/L者占45.4％。另外，体重是影响EFV血药浓度的主要因素，体重低于60kg组的患者中，有50.6％的患者服药48周时依非韦伦血药浓度都超过了4mg/L。可见，600mg依非韦伦对于国人来说，可能确实存在剂量过大的问题。
近年来的国际上的多项研究也越来越支持依非韦伦减量。依非韦伦是通过肝脏代谢的，具体来说是肝细胞内的细胞色素P450代谢系统对依非韦伦进行“解毒”。抗结核药物利福平对细胞色素P450具有诱导作用，和依非韦伦同服时会增强肝脏对依非韦伦的分解，导致依非韦伦的血药浓度下降大约35%，600mg EFV血药浓度最后相当于400mg的水平。但研究人员发现，长期依非韦伦和利福平同服的患者，EFV的血药浓度虽然下降了，但药物的病毒抑制效果并没有变差，可见600mg依非韦伦的剂量存在较大冗余。
有这些研究作为基础，ENCORE1 研究团队决定对依非韦伦减量的可行性进行详细论证。研究团队组织了一个随机双盲的大样本对照实验，13个国家的38个临床中心参与到该项研究中。研究共纳入636名既往未接受过抗病毒治疗的HIV感染者，按照1:1的比例随机分配到400mg 或 600mg依非韦伦+替诺福韦/恩曲他病的治疗组中。ENCORE1 的96周的最终研究结果于2015年4月发表，结果显示，400mgEFV治疗组中，有90%达到病毒载量低于检测水平（<200 copies/ml），而600mgEFV治疗组中，病毒载量低于检测水平（<200 copies/ml）的比例为90.6%，二者差别没有统计学意义。而400mgEFV治疗组中，患者出现依非韦伦相关不良反应的比例为38%，明显低于600mgEFV治疗组的48%。至此，低剂量依非韦伦的有效性和安全性终于得到了确认。
2011年，联合国宣布到2015年，抗病毒治疗要覆盖1500万感染者。2016年，联合国艾滋病高级别会议采纳了联合国艾滋病规划署终结艾滋病流行的新防治策略，即到2020年，90％的感染者被诊断、90％发现的感染者得到抗病毒治疗、90％接受治疗的感染者达到病毒抑制。依非韦伦减量不仅仅减少了患者的不良反应，作为WHO推荐的一线治疗药物，低剂量依非韦伦可让全球，尤其是中低收入国家的抗病毒治疗花销进一步下降，如此，就更利于抗病毒治疗在全球的进一步铺开，对于“三个90%”目标的实现也多有裨益。
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：知乎用户（登录查看详情）
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