▎药明康德/报道
肌萎缩侧索硬化症 (amytrophic lateral sclerosis，ALS) 俗称“渐冻人症“，该病是由于运动神经细胞进行性退化，导致四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩，以及言语、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭死亡。该病多见于40至50岁的男性，病因至今不明，部分病例可能与遗传及基因缺陷有关。在患者大脑中出现的异常蛋白沉积是肌萎缩侧索硬化症的重要标志之一，但是科学家们并不清楚这些蛋白沉积如何导致神经元的死亡。肌萎缩侧索硬化症发病率很低，但是对病人的生活质量及生命构成很大威胁。
目前治疗肌萎缩侧索硬化症的药物有依达拉奉edaravone（商品名Radicava）和利鲁唑（Riluzole）。依达拉奉是一款神经保护剂，它能强效清理自由基，使神经免于氧化应激和神经元凋亡。依达拉奉是2001年日本田边三菱制药公司研制上市，治疗脑卒中。2015年和2017年，它先后在日本和美国被批准治疗ALS。利鲁唑是赛诺菲（Sanofi）公司开发的药物，1996年美国FDA批准上市，是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物。目前这两种药物在国内均有销售，用药后可以缓解疾病症状，改善病人生存质量，却无法阻止ALS病情的发展。另外，FDA批准了用于治疗假性延髓情绪（PseudoBulbar Affect，PBA）的药物Nuedexta，肌萎缩侧索硬化症也可能出现PBA的症状。
肌萎缩侧索硬化症新药临床研究
本文盘点了2018年5月最新的肌萎缩侧索硬化症临床研发管线。我们统计了在http://clinicaltrials.gov上注册的临床1期，2期和3期的肌萎缩侧索硬化症药物临床试验数据。纳入统计范围的包括正在招募、招募完成和已发布招募通知的试验，没有包括已经完成、终止、未知、撤回和暂停的试验。
肌萎缩侧索硬化症领域共有61项新药临床试验研究，2期占主导地位。61项研究包括：处于1期的有24项试验，包括14个小分子药和10个生物药；处于2期的有32项试验，包括29个小分子药和3个生物药；处于3期的有5项试验，包括4个小分子药和1个生物药（注：有些药物可能同时进行多个试验）。
肌萎缩侧索硬化症新药的临床试验研究集中在美国，按照临床试验的研究机构所在地统计，前5位的国家或地区是：美国有25项试验，澳大利亚5项，英国4项，加拿大3项，意大利2项（注：可能有多中心临床试验）。
全球主要研究肌萎缩侧索硬化症新药的公司/机构是：Implicit Bioscience（3项），Collaborative Medicinal Development Pty Limited（2项），Cytokinetics（2项），Biogen（2项），Amylyx （2项），Flex Pharma（2项），Q Therapeutics（1项），Kadimastem（1项），Grifols（1项），MediciNova（1项），Red de Terapia Celular（1项），MedDay（1项），Brainstorm-Cell （1项），Mallinckrodt（1项），Biohaven（1项），Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena（1项），Revalesio （1项），Neuroscience Trials Australia（1项），Chemigen（1项），Genentech（1项）。
研发后期的肌萎缩侧索硬化症
新药临床试验
目前，肌萎缩侧索硬化症领域共有6项新药3期临床试验研究（包括2/3期）。
肌萎缩侧索硬化症领域大事件
2018
01
Sangamo与辉瑞（Pfizer）宣布合作研发一种使用锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性（FTLD）。在此次合作下，Sangamo和辉瑞公司将研究等位基因特异性ZFP-TFs，可能将突变C9ORF72等位基因与野生型等位基因区分开来，并专门下调该基因突变形式的表达。根据合作协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。Sangamo公司将负责ZFP-TF候选产品的研发。
2018
03
石药集团有限公司开发的药物消旋-3-正丁基苯酞（丁苯酞）获得美国FDA颁发就治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的孤儿药资格认定。丁苯酞软胶囊（商品名：恩必普）于2005年在中国获批，用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。临床前研究结果显示，丁苯酞在ALS动物模型中有一定的治疗作用。
2018
03
斯坦福大学 (Stanford University) 的研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对影响ALS症状的基因进行了筛选，研究结果不但帮助科学家们进一步了解了ALS的发病机制，而且为治疗ALS提供了新靶点。在ALS患者中，很常见的一个病因是在C90RF72基因上出现的六核苷酸重复序列扩增(hexanucleotide repeat expansion)，发生变异的基因会表达非常容易聚合的二肽重复(dipeptide repeat，DPR) 蛋白。这种DPR在细胞中的沉积被认为是导致神经细胞死亡的原因。
这项结果发表在《Nature Genetics》的研究中，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在名为K562的人类细胞系中进行了全基因组敲除筛选。研究发现，一个名为Tmx2的基因在细胞中被敲除时，几乎100%的细胞在DPR存在的环境下能够存活，而通常只有10%的细胞能够存活。研究者认为，Tmx2蛋白可能会成为一个好的药物靶点。如果有一个小分子化合物能够抑制Tmx2的功能，那么它有可能成为治疗ALS的疗法。
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：药明康德
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